hepatotoksičnost lijeka. Mogućnosti liječenja oštećenja jetre uzrokovanih lijekovima u uvjetima potrebe za nastavkom uzimanja hepatotoksičnih lijekova Što je hepatotoksični učinak

hepatotoksičnost lijeka. Mogućnosti liječenja oštećenja jetre uzrokovanih lijekovima u uvjetima potrebe za nastavkom uzimanja hepatotoksičnih lijekova Što je hepatotoksični učinak

Jetra igra ulogu filtera u ljudskom tijelu, preuzimajući kako udare vanjskih faktora agresije, tako i opterećenje sintezom-raspadom biološki aktivnih tvari. Stabilno intenzivan ritam rada sa dodatnim opterećenjem na odmoru, obiljem stranih agenasa i supstanci, svestranost ovog tijela sama po sebi iscrpljuje hepatocite. Ali ponekad i sami neizbježno izlažemo svoju jetru djelovanju toksičnih tvari, čije ime je droga. Koji lijekovi imaju najjače hepatotoksično djelovanje i čemu dovodi njihova upotreba, saznao je MedAboutMe.


Naravno, niko ne uzima lekove posebno za oštećenje jetre. Štaviše, ljekari ne propisuju lijekove u tu svrhu. Indikacije za primjenu hepatotoksičnih lijekova obično su strogo opravdane. To može biti infekcija, autoimuni proces, patologija kardiovaskularnog sistema ili sindrom jakog bola.

Izvodljivost upotrebe lijekova s ​​toksičnim djelovanjem na jetru utvrđuje liječnik nakon detaljne objektivne studije, analize laboratorijskih parametara i temeljitog uzimanja anamneze. Zato je važno spomenuti sve prateće i prethodne bolesti, posebno ako je hepatobilijarni sistem već ranije patio.

Iz istog razloga, važno je znati koji lijekovi su najagresivniji na jetru.

  • Lijekovi protiv tuberkuloze.

Izoniazid, rifampicin, streptomicin i etambutol imaju izražen štetni učinak na jetru, a imenovanje više lijekova odjednom, kako to zahtijevaju protokoli za liječenje tuberkuloze, ozbiljno pogoršava stanje "filtera".

  • antibiotici:
  1. Penicilini. Svijetli predstavnici grupe lijekova iz serije penicilina, koji imaju najizraženiji hepatotoksični učinak, su oksacilin i amoksicilin. Štetni učinak na jetru propisan je u uputama za oksacilin, međutim, vrijedno je napomenuti da se uz strogo pridržavanje doze rijetko javljaju nuspojave. Prosječna dnevna doza lijeka je 3 g, a direktni hepatotoksični učinak javlja se pri 5-6 g / dan.
  2. Aztreonam, antimikrobni lijek iz grupe monobaktama. Hepatitis je jedna od njegovih nuspojava.
  3. Tetraciklini. Svi lijekovi iz ove grupe imaju negativan učinak na jetru. Mogu uzrokovati oštećenje jetre različite težine, u rasponu od manjih promjena na stanicama, završavajući njihovom nekrozom.
  4. Makrolidi. U poređenju sa navedenim grupama antimikrobnih sredstava, makrolidi retko utiču na jetru, a ipak se holestatski hepatitis klasifikuje kao neželjena reakcija lekova ove grupe. Klasičan primjer oštećenja jetre je toksični hepatitis pri uzimanju eritromicina.
  • Salicilate.

Ova grupa uključuje lijek koji se često i nekontrolirano koristi u svakodnevnom životu kao lijek za groznicu, glavobolju, pa čak i kao dodatni sastojak u konzerviranju. Ovo je dobro poznati aspirin. Ništa manje se koriste i drugi lijekovi iz grupe salicilata: Citramon i Askofen. Prema studijama, više od polovine pacijenata koji su primali 2 g lijekova iz ove grupe dnevno razvilo je područja nekroze u jetri. Za vašu informaciju: standardna tableta citramona sadrži oko 250 mg acetilsalicilne kiseline; Askofen tableta sadrži približno 200 mg salicilata, a aspirin je dostupan u doznim oblicima od 100 i 500 mg.

  • Nesteroidni protuupalni lijekovi.

Unatoč činjenici da su salicilati također protuupalni lijekovi, djelovanje diklofenaka, nimesulida i koksiba (celekoksib, rofekoksib) na jetru razmatra se odvojeno. Stepen oštećenja jetre varira od asimptomatskog povećanja specifičnih enzima jetre do fulminantnog (fulminantnog) zatajenja jetre. Paracetamol zaslužuje posebnu pažnju: polovina slučajeva fulminantnog oblika zatajenja jetre izazvana je uzimanjem ovog lijeka. Za njegov razvoj dovoljno je 10-20 g paracetamola (jedna tableta sadrži od 200 do 500 mg aktivne tvari).

  • anabolički lijekovi.

Posebno su opasni oralni preparati, odnosno tablete. Češće uzimanje anaboličkih sredstava dovodi do holestatskog hepatitisa, iako je bilo slučajeva nekrotičnih promjena na jetri.

  • Antifungalni lijekovi.

Tu spadaju poznati ženski lijekovi protiv drozda, kao i lijekovi za liječenje komplikacija nakon uzimanja antibiotika: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B.

  • Kontraceptivi.

Opet o ženama: i estrogen i progesteron, kada se uzimaju oralno, mogu izazvati holestatski hepatitis.

  • Kardiovaskularni lijekovi:
  1. Blokatori kalcijuma - nifedipin, verapamil.
  2. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (enalapril, kaptopril).
  3. Antiaritmici - prokainamid, amiodaron.
  • statini.

Lijekovi koji utiču na lipidni profil, nakon 2-4 tjedna od početka primjene, izazivaju povećanje aktivnosti specifičnih enzima jetre.

Ako se režim ne poštuje ili je hepatobilijarni sistem ugrožen, ovi vitamini takođe imaju toksično dejstvo na organ.


Početak hepatitisa uzrokovanog lijekovima ovisi o lijeku koji je uzrokovao oštećenje organa, dozi lijeka, individualnoj osjetljivosti i početnom stanju hepatobilijarnog sistema. U prosjeku se prvi simptomi toksičnog oštećenja javljaju u prvoj sedmici, kod fulminantnih oblika proces se razvija u kratkom vremenskom periodu. Za razvoj kroničnih oblika potrebno je dugotrajno liječenje. Dakle, amiodaron uzrokuje promjene u jetri godinama nakon početka primjene.

Akutni hepatitis izazvan lijekovima dijeli se na citolitički (u kojem se uništavaju ćelije jetre), holestatski (u kojem je poremećen odliv žuči) i mješoviti. Svi imaju slične simptome, a razlikuju se u laboratoriju po povećanju aktivnosti različitih enzima.

Simptomi oštećenja jetre uključuju:

  • Nedostatak apetita.
  • Mučnina koja nije povezana s jelom i povraćanjem.
  • Podrigivanje od gorčine.
  • Gubitak težine.
  • Poremećaji stolice (proljev ili zatvor).
  • Umjereni vučni bolovi u desnom hipohondrijumu.
  • Povećanje jetre.
  • Bol pri palpaciji desnog hipohondrija.
  • Svrab kože.
  • Promjena boje izmeta i urina.

Ove promjene mogu biti praćene povišenom temperaturom i astenijskim sindromom - slabost, glavobolja, letargija.

Hepatitis izazvan lekovima retko se razvija kod ljudi sa zdravim hepatobilijarnim sistemom koji se pridržavaju propisanog režima uzimanja lekova. Naprotiv, prisustvo faktora rizika ne samo da udvostručuje šanse za toksičnu ozljedu, već i pogoršava njenu težinu.

Čimbenici koji izazivaju hepatitis izazvan lijekovima uključuju kršenje proteinskog sastava krvi, nisku funkcionalnu aktivnost jetre koja je povezana sa dobi (djeca i starije osobe su podložnije hepatotoksičnom učinku lijekova), patologiju bubrega i jetre. Osim toga, patologija je češća kod žena.

Konzumacija alkohola udvostručuje hepatotoksičnost lijekova. Dakle, za razvoj paracetamolnog zatajenja jetre kod ljudi koji zloupotrebljavaju alkohol, dovoljno je uzeti 5-10 g lijeka.


Svaka majka zna da se aspirin može davati samo djeci starijoj od 12 godina, ali ne znaju svi zašto. Razlog za ovu preporuku stručnjaka SZO je da je najsjajniji predstavnik salicilata sposoban da izazove razvoj Reyeovog sindroma.

Reyeov sindrom (bolest bijele jetre) je teško stanje koje karakterizira kombinirano oštećenje mozga i zatajenje jetre. Svjetska statistika kaže da je 50% slučajeva Reyeovog sindroma završilo smrću. Istovremeno, velika većina (oko 90%) slučajeva bila su djeca mlađa od 15 godina.

Simptomi bolesti bijele jetre uključuju:

  • mučnina i ponovljeno povraćanje koje ne donosi olakšanje;
  • poremećaji svijesti različite težine (od blage dezorijentacije do kome);
  • respiratorni problemi koji se često javljaju kod male djece;
  • hepatomegalija.

Kako zaštititi sebe i svoju djecu od djelovanja hepatotoksičnih lijekova? Zapamtite tri zlatna pravila.

  • Nemojte se samoliječiti.

O neopravdanoj samoprimjenji antibakterijskih lijekova se više puta govorilo, ali nekontrolirana upotreba „bezopasnog“ aspirina za razrjeđivanje krvi ostaje bez pažnje. Bilo koji kemoterapeutski lijek treba propisati liječnik, uzimajući u obzir popratne patologije.

  • Pružiti ljekaru najpotpunije informacije o prošlim i hroničnim bolestima prilikom prikupljanja anamneze, kao io korištenim lijekovima.

Detaljno opisivanje zdravstvenog stanja je izuzetno važno, jer nije preporučljiv sveobuhvatan pregled organizma prije propisivanja određenog lijeka. Istovremeno, informacije o prethodnoj bolesti mogu reći liječniku u kojem smjeru treba provesti istraživanje. Isto vrijedi i za kombinacije lijekova: kombinacija nekoliko lijekova može dovesti do povećanja ili smanjenja njihovog djelovanja.

  • Strogo se pridržavajte propisanog režima doziranja lijekova.

Doziranje lijekova uzima u obzir starosne karakteristike i neke prateće bolesti. Neovlašteno prekoračenje jednokratne ili dnevne doze neminovno će dovesti do negativnih posljedica.

Hepatotoksično djelovanje je sposobnost kemijskih spojeva da negativno utječu na funkciju i anatomsku strukturu tkiva jetre. U vanjskom svijetu postoji ogroman broj tvari koje na ovaj ili onaj način utječu na jetreni parenhim.

Međutim, samo ti spojevi se smatraju hepatotoksičnim, a prag osjetljivosti hepatocita na njih je niži nego na druge tvari. Najjače djelovanje na organizam imaju alifati, halogeni, cijanidi, metali i njihove soli, bakterijski i virusni toksini, te neki lijekovi.

Na primjer, hepatotoksičnost statina je još uvijek uzrok kontroverzi oko potrebe njihove upotrebe u kliničkoj praksi. Dakle, kakav je hepatotoksični efekat hemikalija? Šta je to i čemu vodi?

Jetra je jedan od organa uključenih u transformaciju i izlučivanje otrovne tvari.

Transformacija hemikalija sastoji se od dvije faze:

  • formiranje međuproizvoda;
  • stvaranje konjugata pogodnog za izlučivanje.

Tokom prve faze metabolizma, hepatotoksični lijekovi i tvari vezuju za sebe polarnu funkcionalnu grupu, što ih čini topljivijim u vodi. Zatim se dobiveni spojevi konjugiraju s endogenim molekulima, nakon čega se nastala polarna jedinjenja hvataju hepatocitima i izlučuju u žuč uz pomoć multifunkcionalnih transportnih proteina. Nakon toga, toksikant ulazi u crijeva i izlučuje se stolicom.

U procesu konverzije, toksičnost ksenobiotika može se promijeniti. Neke tvari se neutraliziraju i postaju bezopasne, opasna svojstva drugih samo se povećavaju. U nekim slučajevima aktivni metaboliti postaju pokretači patološkog procesa ili mijenjaju vrstu negativnog utjecaja.

Hepatotoksične supstance najjače utiču na tkivo jetre. U procesu svoje transformacije, hepatociti su izloženi izuzetno negativnim efektima. U tom slučaju može biti poremećena funkcija i samih ćelija organa (uticaj na ćelijskom nivou) i mehanizama lučenja žuči (funkcionalni poremećaji).

Glavni uticaji

Toksična hepatopatija može se manifestirati u citotoksičnom ili holestatskom obliku.

Citotoksični efekti mogu imati sljedeće manifestacije:

  1. Steatoza (toksična hepatoza) - masna degeneracija hepatocita, nakupljanje viška lipida u njima. Jedna od prvih manifestacija toksičnih efekata hemikalija. Po pravilu se razvija uz redovno uzimanje etil alkohola, steroidnih hormona, tetraciklina. Uzrok steatoze je kršenje metabolizma lipida u stanicama organa, kao i povećan unos masnih kiselina u jetru.
  2. Nekroza je odumiranje ćelija jetre. Razvija se pod uticajem acetaminofena, ugljen-tetrahlorida. Može biti fokusna ili totalna. U prvom slučaju je zahvaćeno ograničeno područje organa, u drugom - cijeli ili gotovo cijeli njegov volumen.
  3. Fibroza je stvaranje kolagenskih niti u jetri umjesto zdravih tkiva. To remeti jetreni protok krvi, proces odvajanja žuči. Jedna od supstanci koje izazivaju fibrozu je trihloretan.
  4. Toksični hepatitis je upala tkiva jetre, koja je rezultat nadražujućeg djelovanja otrova.
  5. Ciroza su strukturne i funkcionalne promjene u jetri uzrokovane izlaganjem toksičnom supstancu i praćene stvaranjem fibroznih septa, regeneracijskih čvorova i restrukturiranjem vaskularnog sistema.
  6. Karcinogeneza - malignitet hepatocita sa stvaranjem malignog tumora. Razvija se na pozadini ciroze uz redovnu upotrebu etilnog alkohola, metotreksata, arsena (vidi), torijevog dioksida.

Holestatski efekti hepatotoksičnih supstanci se manifestuju u sljedećim oblicima:

  1. Kršenje lučenja žuči blokiranjem mehanizama njegovog stvaranja.
  2. Kršenje odljeva žuči zbog začepljenja žučnih kanala, smanjenja njihovog tonusa ili disfunkcije mikrovila.

Za razliku od citotoksičnih efekata, hepatotoksične reakcije holestatskog tipa su obično reverzibilne. Funkcija jetre, žučne kese i žučnih puteva se obnavlja neko vrijeme nakon prestanka djelovanja toksičnog sredstva.

Zanimljivo je znati: hepatotoksični učinak se razvija i kod nekih alergijskih reakcija. U tom slučaju dolazi do stvaranja eozinofilnog infiltrata u tkivima jetre. Patologija se javlja 1-5 sedmica nakon ponovnog kontakta s alergenom.

Kliničke manifestacije hepatotoksičnih procesa

Klinička slika toksičnih lezija hepatocita ovisi o specifičnoj vrsti patološkog procesa i težini njegovog tijeka. Osim toga, važan je stepen oštećenja organa i trajanje bolesti.

Steatoza

Steatoza je jedan od najsigurnijih oblika oštećenja jetre. Odlikuje ga stabilan tok i odsustvo izražene kliničke slike. Kod pacijenata koji pate od toksične hepatoze, liječnik primjećuje težinu u predjelu oboljelog organa, slabu vuču nakon fizičkog napora i obilnih obroka, povećan umor, mučninu i slabost.

Objektivni pregled pacijenata otkriva blagu hepatomegaliju, sjaj jetrenog tkiva zbog njegove masne difuzne infiltracije. Klinika se intenzivira razvojem steatohepatitisa (upalnog procesa) i fibroznih promjena. Uz nastavak ulaska toksičnog sredstva u jetru, moguć je prijelaz steatoze u cirozu.

Nekroza

Primarni simptomi razvoja nekroze jetrenog tkiva i fokalne nekroze su:

  • mučnina;
  • povraćati;
  • gorčina u ustima;
  • bol u hipohondrijumu desno;
  • žutica.

Kako se proces razvija, simptomi bolesti se također povećavaju. Hepatotoksični lijekovi koji uzrokuju nekrozu jetre uzrok su akutnog zatajenja jetre, hepatične encefalopatije, kome i smrti bolesnika.

Do trenutka pada u komu pacijent ima neadekvatno ponašanje, tremor udova, bol se pojačava i počinje da zrači u donji deo leđa. Razvija se oticanje jetre, organ se povećava u veličini i počinje komprimirati okolna tkiva. Zbog nakupljanja toksičnih metaboličkih proizvoda u tijelu dolazi do iritacije moždanog tkiva, što dovodi do njegovog edema.

Fibroza

U početnoj fazi formiranja kolagenih niti, pacijent ima povećan umor, nesposobnost da izdrži veliki psihički i fizički stres i općenito pogoršanje dobrobiti. Nadalje, klinika napreduje.

Nivo imunološke odbrane pacijenta se smanjuje, na koži se formiraju žilice i razvija se anemija. Postoje kršenja probavnih procesa.

Dijagnoza se postavlja na osnovu ultrazvučnih podataka, gastroskopije, koprograma. Ultrazvučni pregled otkriva prisustvo pramenova. Gastroskopijom postaju vidljive proširene vene jednjaka. Ovi koprogrami ukazuju na smanjenje kvaliteta prerade hrane i prisustvo njenih nesvarenih ostataka u izmetu.

Toksični hepatitis

Razvija se iznenada. Početak bolesti karakterizira povećanje tjelesne temperature do 38 ° C i više, znakovi intoksikacije, jaka bol u desnom hipohondrijumu. Dalje, pacijent ima vaskularne poremećaje, pojavu tačnih krvarenja na koži, poremećaj zgrušavanja krvi. Može doći do krvarenja iz nosa, desni, nezacijeljenih oštećenja kože.

U teškim slučajevima, pacijent razvija žuticu. Stolica postaje svijetle boje, urin po boji podsjeća na tamno pivo. Moguć je razvoj fenomena toksične encefalopatije.

Takvi pacijenti nisu svjesni okolne stvarnosti, nisu svjesni svojih postupaka, agresivni su i neadekvatni. Upute za pomoć zahtijevaju meku fiksaciju bolesnika s toksičnom encefalopatijom za krevet.

ciroza

Bolesnici s cirozom jetre, koji dugo koriste hepatotoksične tvari, primjećuju povećan umor i nervozu. Objektivno su otkrili prisustvo paučinastih vena, palmarnog eritema. Bjeloočnice su ikterične, javlja se žutica, svrab kože, povremeno se javlja krvarenje iz nosa.

Prema ultrazvučnim podacima, jetra takvih pacijenata je uvećana i strši izvan ruba rebarnog luka za 1-2 centimetra. Postoji i povećanje slezine. Tjelesna temperatura može biti normalna ili povišena do subfebrilnih vrijednosti. U nekim slučajevima se hepatosplenomegalija ne razvija.

Rak

Prva faza bolesti je asimptomatska. Međutim, rak brzo napreduje, pa nakon 3-4 tjedna od početka bolesti, pacijentova jetra se povećava u veličini, pojavljuju se prvi simptomi njenog oštećenja:

  • gorčina u ustima;
  • bol u desnom hipohondrijumu;
  • žutica;
  • krvarenje;
  • nervoza;
  • tremor udova;
  • vaskularna mreža na koži;
  • probavne smetnje.

Kako se tumor razvija, simptomi se također povećavaju. Uz postojeće znakove pridružuju se ascites, opstrukcija bilijarnog trakta, znaci poremećenog dotoka krvi u jetru. Pacijent je mršav, brzo gubi na težini, odbija jesti.

Ako uporedite fotografije takvih ljudi prije i nakon pojave bolesti, postaje vidljivo koliko su izgubili na težini u kratkom vremenskom periodu. U prisustvu metastaza postojećoj kliničkoj slici pridružuju se znaci oštećenja drugih organa i sistema.

Napomena: rak jetre je gotovo neizlječiva patologija, koja dovodi do smrti pacijenta u kratkom vremenu. Moderne metode citostatske terapije mogu donekle produžiti ljudski život, ali petogodišnji prag preživljavanja dostiže najviše 60% takvih pacijenata.

Principi lečenja

Osnova terapije patologije je prestanak djelovanja toksičnog sredstva. Ova mjera sama po sebi može poboljšati prognozu bolesti.

Na primjer, prema drugom tomu monografije "Unutrašnje bolesti" autora profesora i akademika Ruske akademije nauka N.A. Mukhin, petogodišnja stopa preživljavanja pacijenata sa alkoholnom cirozom je 30% ako nastave da piju alkohol i 70% ako odbiju alkoholna pića.

Osim alkohola, trebali biste prestati uzimati hepatotoksične antibiotike, koji uključuju:

  • amoksiklav;
  • oksacilin;
  • rifampicin.

Ako je potrebno provesti antibiotsku terapiju, pacijentu treba propisati nehepatotoksične antibiotike, čiji se metabolizam odvija bez sudjelovanja jetre:

  • cefdinir;
  • cefuroksim;
  • cefaleksin.

Osim izbjegavanja upotrebe toksina iz jetre, važna je i dijeta. Kod bolesti jetre preporučuje se visokokalorična prehrana (do 3000 kcal / dan).

Istovremeno treba povećati količinu proteina i vitamina u hrani, smanjiti masnoće. Dozvoljeno je koristiti visokoproteinske enteralne mješavine kao što su Nutrison protison ili Nutrison energy, ali njihova cijena je prilično visoka (oko 800 rubalja po 1 litri proizvoda).

Terapija lijekovima ovisi o vrsti patologije. Glavni režimi liječenja prikazani su u sljedećoj tabeli:

Prognoze

Prognoze za toksičnu hepatopatiju izravno ovise o ozbiljnosti tijeka bolesti, vrsti izloženosti, prisutnosti ili odsutnosti tekućeg djelovanja toksičnog sredstva. Fibroza i steatoza su reverzibilni procesi. Prognoza za njih je povoljna ako se pacijent pridržava preporuka za liječenje i dijetu. Slična je situacija i sa toksičnim hepatitisom.

Ciroza i rak jetre imaju izuzetno nepovoljnu prognozu. Ogroman broj pacijenata koji boluju od ovih bolesti umire nakon 2-3 godine od početka procesa. Brza varijanta kursa može ubiti pacijenta za nekoliko sedmica ili mjeseci.

Transplantacija jetre može spasiti život pacijentu s cirozom. Međutim, ovu operaciju je nemoguće izvesti svima kojima je potrebna zbog nedostatka donorskih organa i visoke cijene takvog liječenja.

Kod raka u fazi metastaza, transplantacija nema smisla. Citostatska terapija omogućava da se donekle uspori rast tumora i produži život pacijenta. Međutim, on je samo palijativne prirode. Više o tome što je toksično oštećenje jetre i kako se manifestira možete saznati iz videa u ovom članku.

Paracetamol ima učinak na jetru ovisno o dozi. Uz korištenje velikih količina paracetamola, bilo slučajno ili sa suicidalnom namjerom, dolazi do masivne centrilobularne nekroze u jetri. Znakovi oštećenja jetre pojavljuju se s jednom dozom od 10-15 g lijeka, a ponekad i manje. Gutanje 25 g ili više paracetamola obično (iako ne uvijek) uzrokuje fatalnu akutnu nekrozu jetre. Stupanj oštećenja jetre ovisi o koncentraciji paracetamola u plazmi: teška lezija se razvija ako koncentracija lijeka 4 sata nakon primjene prelazi 300 mcg / ml; oštećenje jetre pri koncentracijama lijeka ispod 150 mcg/ml je vrlo malo vjerovatno. 4-12 sati nakon uzimanja lijeka javljaju se mučnina, povraćanje, dijareja, bol u trbuhu i šok. Nakon 24-48 sati ovi simptomi nestaju, ali se pojavljuju znaci oštećenja jetre. Često se izražene manifestacije intoksikacije javljaju tek 4-6 dana nakon uzimanja lijeka. Aktivnost aminotransferaza može doseći 10.000 IU/l. Moguće oštećenje bubrega i miokarda.

Aktivni metabolit paracetamola, koji nastaje tokom njegove mikrosomalne oksidacije, ima hepatotoksično djelovanje. Glutation se vezuje za ovu supstancu i neutrališe je. Međutim, kada se formira velika količina metabolita, rezerve glutationa u jetri se iscrpe, aktivna tvar se kovalentno veže za proteine ​​hepatocita i uzrokuje njihovu nekrozu. Tačan mehanizam ovog procesa nije poznat.

Hepatotoksični učinak paracetamola pojačava se pod utjecajem alkohola i drugih tvari koje uzrokuju indukciju mikrosomalnih enzima jetre, kao i smanjenjem rezervi glutationa, na primjer, tijekom gladovanja. Kod alkoholizma, toksična doza paracetamola može se smanjiti na 2 g. Cimetidin inhibira mikrosomalne enzime i tako smanjuje stvaranje toksičnog metabolita.

LIJEČENJE. Započnite ispiranjem želuca, a zatim prepišite simptomatsku terapiju. Apsorpcija ostataka lijeka sprječava se oralnim uzimanjem aktivnog uglja ili kolestiramina. Ove aktivnosti se moraju provesti najkasnije 30 minuta nakon uzimanja paracetamola. Ako nakon 4 sata sadržaj paracetamola u plazmi prelazi 200 μg / ml, a nakon 8 sati - 100 μg / ml, propisuju se merkaptamin, cistein ili acetilcistein. Pomažu u prevenciji nekroze hepatocita, jer sadrže sulfhidrilne grupe neophodne za vezivanje toksičnog metabolita i sintezu i redukciju glutationa. Najbolje ih je propisati najkasnije 8 sati nakon uzimanja paracetamola, ali mogu pomoći i nakon 24-36 sati.Kasnijim postavljanjem značajno se smanjuje efikasnost lijekova koji sadrže sulfhidrilne grupe.


Za citiranje: Topčij N.V., Toporkov A.S. Hepatotoksičnost - najvjerovatniji uzroci i mogućnosti optimalne korekcije Heptralom // BC. 2013. br. 5. S. 249

Jetra osigurava energetske i plastične potrebe organizma, a u velikoj mjeri obavlja i funkciju detoksikacije. Na osnovu kliničkih, laboratorijskih i morfoloških karakteristika razlikuju se sljedeće vrste oštećenja jetre:
- mitohondrijalne lezije - razvoj fibroze, ponekad sa teškom proliferacijom žučnih kanala. Obično izazvan lijekovima (PM), parenteralnom ishranom;
- fibroza - razvija se kod većine ozljeda jetre uzrokovanih lijekovima (LIPP). Vlaknasto tkivo se taloži u Disseovom prostoru i otežava protok krvi u sinusoidima, uzrokujući necirotičnu portalnu hipertenziju i disfunkciju hepatocita;
- kršenje sinteze proteina - proteinska degeneracija hepatocita sa rezultirajućim funkcionalnim, morfološkim i laboratorijskim posljedicama. Razvija se kao rezultat značajnog toksičnog djelovanja okoline: hrana sa toksičnim nečistoćama, alkohol, lijekovi, virusni, mikrobiološki, intoksikacijski efekti;
- veno-okluzivna bolest - razvija se kao rezultat toksičnog djelovanja određenih biljaka (na primjer, valerijane), koje su dio dodataka prehrani i proizvoda, ljekovitih čajeva, kineskih lijekova, uključujući regenerativne, ublažavajuće, koriste se za nesanicu;
- hepatokanalikularna kolestaza - razvija se pod utjecajem mnogih toksičnih, toksično-alergijskih, toksično-imunih učinaka: virusnih, alkoholnih, ljekovitih, prehrambenih, biljnih, uključujući i one uključene u dodatke prehrani, ljekovite čajeve itd .;
- oštećenje jetre povezano s hipervitaminozom (posebno A). Morfološki, to je izraženo u hiperplaziji Ito ćelija sa kasnijim razvojem fibroze i portalne hipertenzije. Lijekovi često djeluju kao provocirajući faktori, na primjer, grupa antihipertenzivnih lijekova koji svoj učinak ostvaruju kroz citokrom P450-11D6, karakteriziran izraženim polimorfizmom. Posebno mjesto u ovoj grupi zauzimaju inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima koji mogu uzrokovati hepatitis, koji se često javlja sa teškom perifernom eozinofilijom i eozinofilnom infiltracijom portalnih trakta;
- indirektno štetno djelovanje bilo kojeg toksičnog faktora na hepatocit, posredovano edemom, "upalnim" infiltracijama, hipoksijom, alergijama, idiosinkrazijom. Istovremeno, biohemijski test krvi fiksira povećanje nivoa transaminaza;
- indukcija i kompetitivna inhibicija enzima koji pokreću bilo koji od navedenih mehanizama.
Najčešći uzrok hepatotoksičnosti je alkohol. Alkoholna bolest jetre (ALD) uključuje nekoliko varijanti oštećenja parenhima zbog sistematske zloupotrebe alkohola: steatozu, alkoholni hepatitis (AH) i cirozu jetre (LC). Glavni faktori koji predisponiraju nastanak ALD uključuju količinu konzumiranog alkohola, spol, genetski polimorfizam enzima uključenih u metabolizam alkohola i nutritivni status. Kod višednevnog konzumiranja alkohola postoji mogućnost razvoja steatoze jetre, stanja u kojem se u hepatocitima nakupljaju makrovezikularne inkluzije triglicerida. Bolest se u pravilu ne manifestira klinički, često je slučajan dijagnostički nalaz. Mnogo teži oblik je hipertenzija, čija se manifestacija obično javlja nakon još jednog alkoholizma. CPU je terminalna faza BPA.
Dijagnoza teških oblika ALD zasniva se na pojašnjenju anamnestičkih podataka koji ukazuju na zloupotrebu alkohola, identifikaciji kliničkih i laboratorijskih znakova zatajenja jetre i isključenju drugih bolesti jetre. Doza alkohola se izračunava pomoću Widmark formule: vol.% × 0,8 = količina alkohola u gramima na 100 ml pića. Hepatotoksične doze alkohola se smatraju 40-80 g/dan. u smislu čistog etanola. Dokazano je da na osjetljivost na toksične efekte etanola i ozbiljnost oštećenja jetre utiču faktori kao što su količina i trajanje konzumiranja alkohola, vrsta konzumiranih alkoholnih pića, spol, etnička pripadnost i genetski polimorfizam enzima, posebno alkohol dehidrogenaze. , acetaldehid dehidrogenaza i citokrom P 450. Masna jetra se razvija kod otprilike 90% osoba koje koriste oko 60 g etanola dnevno. Osim toga, gojaznost, sindrom preopterećenja gvožđem, infekcija virusima hepatitisa prepoznati su kao faktori povezani sa težim tokom ALD. Istraživanja su pokazala da se čak iu slučaju pridržavanja apstinencije u 5-15% slučajeva uočava progresija fibroze, praćena transformacijom u cirozu. Također je utvrđeno da ako takvi pacijenti nastave uzimati alkohol u dozi većoj od 40 g/dan. rizik od progresije u CP se povećava na 30%. Često pacijenti pažljivo skrivaju činjenicu zloupotrebe alkohola. U takvoj situaciji mnogi autori preporučuju korištenje posebnih upitnika, kao što su CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) i AUDIT (Test za identifikaciju alkoholnih poremećaja) prilikom prikupljanja anamneze. Zauzvrat, prevalencija hepatitisa C kod osoba koje pate od ovisnosti o alkoholu je prilično visoka i iznosi više od 25%. .
Objektivni pregled bolesnika sa ALD otkriva stigme dugotrajne zloupotrebe alkohola: Dupuytrenova kontraktura, povećanje parotidnih pljuvačnih žlijezda, znakovi feminizacije. Osim toga, fizikalnim pregledom se otkriva proširenje vena prednjeg trbušnog zida, telangiektazija, edem, ascites, povećana i često bolna jetra pri palpaciji. Karakteristični laboratorijski znaci hipertenzije uključuju povećanje nivoa serumskih transaminaza. Po pravilu, nivo aspartat aminotransferaze (AST) je više od 2 puta veći od normalnog, ali retko > 300 U/ml, nivo alanin aminotransferaze (ALT) je nešto niži (de Ritisov indeks > 2); javlja se leukocitoza, hipokoagulacija, hipoalbuminemija i hiperbilirubinemija. Po potrebi, opseg diferencijalne dijagnoze uključuje: nealkoholni steatohepatitis, LIPP, akutni virusni hepatitis, Wilsonovu bolest, autoimune bolesti jetre, nedostatak α1-antitripsina. Kako bi se isključile ove bolesti, pacijentima je prikazana studija virusnih markera, nivoa autoantitijela i pokazatelja metabolizma bakra. U nekim slučajevima, kada su rezultati laboratorijskih pretraga sumnjivi, postavlja se pitanje izvođenja biopsije jetre, što je povezano s visokim rizikom od komplikacija kod pacijenata sa hipokoagulacijom i ascitesom.
U ljudskom tijelu, etanol se oksidira u acetaldehid uz učešće enzima alkohol dehidrogenaze i dalje uz učešće acetaldehid dehidrogenaze u acetat. U obje reakcije, nikotinamid dinukleotid (NAD) djeluje kao koenzim, redukujući se u NADH. Manji dio etanola se oksidira u acetaldehid u mikrosomima glatkog endoplazmatskog retikuluma pomoću mikrosomalnog sistema oksidacije etanola (MEOS). Acetaldehid doprinosi peroksidaciji lipida (LPO), poremećaju lanca transporta elektrona u mitohondrijima, supresiji popravke DNK i stimulaciji sinteze kolagena. Pojačana peroksidacija lipida dovodi do direktnog oštećenja plazme i intracelularnih membrana zbog smanjenja sadržaja fosfatidilholina u njima. Posljedica toga je povećanje propusnosti membrane i kršenje membranskog transporta i funkcije receptora.
Hepatotoksičnost se često promatra kao prilično opasna nuspojava upotrebe lijekova. Za doktora, LIPP je složen klinički problem zbog širokog spektra kliničkih i morfoloških opcija i nedostatka razvijenih jasnih principa terapije osim ukidanja lijeka. Pretpostavlja se da je incidencija LIPP-a 6-3,9 na 100.000 pacijenata. Prema svjetskim statistikama, u strukturi akutnih i hroničnih oboljenja jetre LIPP se kreće od 0,7 do 20%. Trenutno je upotreba droga vodeći uzrok zatajenja jetre koje zahtijeva transplantaciju jetre u razvijenim zemljama. Unatoč činjenici da su zbog štetnog djelovanja na jetru mnogi lijekovi povučeni iz upotrebe ili imaju značajna ograničenja u njihovoj upotrebi, u modernoj literaturi opisano je više od 1000 lijekova koji uzrokuju hepatotoksičnost.
Grupa hepatotoksičnih lijekova, čija upotreba dovodi do razvoja LIPP-a kod više od 40% pacijenata, uključuje antibiotike (na primjer, tetracikline), antimikotike, lijekove protiv tuberkuloze, laksative, amiodaron, metatreksat, steroide, estrogene, tamoksifen, nesteroidni protuupalni lijekovi (acetilsalicilna kiselina, indometacin, ibuprofen), antikonvulzivi, anestetici, psihotropni lijekovi, antidepresivi. Hepatotoksičnost je karakteristična komplikacija visokoaktivne antiretrovirusne terapije inhibitorima proteaze virusa humane imunodeficijencije. Rizik od njega se povećava uz istovremenu infekciju virusima hepatitisa B i C. Mnogi antitumorski agensi također imaju visoku hepatotoksičnost. Hepatotoksični efekti su jedan od glavnih razloga nižih doza kemoterapijskih lijekova i odgođenih ciklusa kemoterapije, a oboje utječu na ishod liječenja.
Poznato je da samo jetra uklanja iz tijela sve lipofilne tvari, uključujući i lijekove, biotransformirajući ih u tvari topljive u vodi, koje izlučuju različiti organi za izlučivanje. Farmakokinetika lijekova uključuje četiri faze: vezivanje lijeka za proteine ​​plazme, transport s protokom krvi u jetru, apsorpciju od strane hepatocita (hepatički klirens) i izlučivanje lijeka ili njegovih metabolita u urinu ili žuči. U glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita, uz učešće monooksigenaza, citokrom C-reduktaze i enzimskog sistema citokroma P450, dolazi do hidroksilacije ili oksidacije lekova sa stvaranjem toksičnih metabolita (faza I). Nadalje, aktiviraju se mehanizmi biotransformacije metabolita, odnosno njihova konjugacija s mnogim endogenim molekulima - glutationom, glukuronidima, sulfatima itd., s ciljem smanjenja njihove toksičnosti (faza II). Sljedeći korak je aktivni transcitosolni transport i izlučivanje formiranih supstanci iz ćelije jetre uz učešće proteina nosača, enzima i pumpi lokalizovanih u citoplazmi, na bazolateralnom i kanalikularnom polu hepatocita (III faza). Kršenje kinetike lijekova u bilo kojoj fazi njegovog metabolizma može dovesti do razvoja lezija organa, prvenstveno jetre. Tijekom metabolizma lijekova nastaju hepatotoksične supstance, kako svojstvene ovom lijeku, tako i idiosinkratskog tipa. Ovisno o djelovanju ovih toksina na hepatocite, razlikuju se dvije grupe patoloških procesa:
1) imunološki nezavisan toksični, uzrokovan štetnim efektima metabolita lijeka, koji su predvidljivi, zavisni od doze i javljaju se u roku od nekoliko dana od početka terapije;
2) imunološki posredovani idiosinkratični, koji se nepredvidivo razvijaju u različito vrijeme (od sedmice do godinu dana ili više) od početka uzimanja lijekova u uobičajenim terapijskim dozama.
Većina lijekova uzrokuje idiosinkratične efekte. Predisponirajući faktori za nastanak LIPP-a su: prisutnost bolesti jetre sa znacima hepatocelularne insuficijencije, smanjen protok krvi u jetri, ženski spol, polifarmacija (istovremena primjena tri ili više lijekova, uključujući alternativnu medicinu), starost, gubitak težine, trudnoća , strogo vegetarijanstvo, parenteralna ishrana, zagađenje životne sredine teškim metalima i dioksinima, kao i nekontrolisana upotreba kućnih hemikalija. Stoga, hepatotoksičnost može biti mnogo češća nego što je očekivao liječnik, posebno u okruženju primarne zdravstvene zaštite.
Utvrđeno je da ćelije jetre oštećuju uglavnom ne toliko sam lijek, koliko njegovi metaboliti, čiji su nastanak i spektar genetski determinirani. Genetska varijabilnost enzima citokroma P450 i polimorfizam sastava i aktivnosti konjugacijskih sistema hepatocita stečenih kao rezultat faktora okoline su u osnovi individualne osjetljivosti na toksične i idiosinkratične reakcije i objašnjavaju činjenicu da određeni lijekovi kod različitih pacijenata mogu uzrokovati različite LIPP. Kod LIPP-a patološki proces obično uključuje hepatocite, holangiocite, zvjezdaste (Ito stanice) i endotelne stanice, što dovodi do stvaranja širokog spektra kliničkih i morfoloških varijanti jetrenih lezija. Kod LIPP-a, patologija hepatocita se manifestuje u tri patomorfološke varijante: nekroza, masna degeneracija i disfunkcija ćelije jetre u odsustvu njenih strukturnih poremećaja. Nekroza hepatocita može biti povezana s direktnim toksičnim ili imunološki posredovanim efektima lijekova. Direktno toksično oštećenje hepatocita uzrokovano je stvaranjem, uz učešće enzimskog sistema citokroma P450, velikog broja toksičnih supstanci i visoko reaktivnih molekula koji pospješuju LPO u membranama, praćeno povećanjem njihove permeabilnosti, disbalansom stanice. iona, smanjenje razine ATP-a, kršenje vitalnih funkcija i razvoj nekroze stanica. Ovaj mehanizam citolize hepatocita leži u osnovi većine akutnih i kroničnih hepatitisa uzrokovanih lijekovima, uključujući steatohepatitis (SH).
Hepatotoksičnost uzrokovana imunološkim sustavom je posljedica sposobnosti metabolita lijeka da steknu svojstva haptena, vežu se za proteine ​​hepatocita i djeluju kao neoautoantigeni uz daljnju aktivaciju na vanjskim ćelijskim membranama T-ćelija i proizvodnju autoantitijela. Potonji se vezuju za autoantigene fiksirane na ćelijskim membranama hepatocita, a formirani imuni kompleksi su pokretački mehanizam za citolitičke i upalne reakcije zavisne od autoantitijela. Imunološki posredovan akutni hepatitis je rijedak, ali se često transformira u hronični hepatitis i cirozu. Lijekovi i njihovi metaboliti mogu inhibirati mitohondrijalnu β-oksidaciju i/ili respiratorne lance s razvojem oksidativnog stresa i prijenosom staničnog metabolizma na anaerobni put. Istovremeno, u uslovima laktacidoze i viška slobodnih radikala, sinteza lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) je poremećena i trigliceridi (TG) se akumuliraju u ćeliji. Klinički se kod pacijenata razvija nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) uz prisustvo steatoze (testovi funkcije jetre nisu promijenjeni) ili FH (povišeni nivoi aminotransferaza, moguća su i druga odstupanja). Lijekovi i njihovi metaboliti su sposobni poremetiti funkcije enzima i transportnih proteina bez značajnog organskog oštećenja hepatocita. Kao rezultat, formira se slika hepatocelularne disfunkcije u odsustvu nekroze. Tipične manifestacije ove patologije su kompetitivna nekonjugirana hiperbilirubinemija ili izolirana konjugirana hiperbilirubinemija, kao i povećanje nivoa gama-glutamil transpeptidaze (GGTP) zbog indukcije enzima citokroma P450, u nedostatku drugih promjena u funkciji jetre. Nastanak kolestaze temelji se na blokadi enzima uključenih u izlučivanje žučnih komponenti, oštećenju bilijarnog pola hepatocita, kao i kolangiocita intra- i ekstralobularnih žučnih kanala metabolitima lijeka. Intrahepatična kolestaza se dijeli na intralobularne (hepatocelularne i/ili kanalikularne) i ekstralobularne sa oštećenjem epitela žučnih puteva portalnog trakta. Holestaza izazvana lijekovima može biti samostalan proces ili jedan od sindroma drugog LIPP-a. Kao rezultat iritacije zvjezdastih stanica lijekovima i njihovim metabolitima ili uslijed nekroze hepatocita, što je praćeno nakupljanjem komponenti vezivnog tkiva u Disseovim prostorima i kapilarizacijom sinusoida, nastaje fibroza septuma i ciroza. Drugi LIPP, uključujući vaskularnu bolest jetre, granulomatozni hepatitis i benigne tumore, su rijetki i njihovi mehanizmi razvoja nisu dobro shvaćeni.
Dijagnoza LIPP-a se postavlja ako u anamnezi postoje indikacije za uzimanje bilo kakvih lijekova ili alternativnih lijekova, uz isključivanje drugih uzroka, a prvenstveno virusnog hepatitisa (hepatitis A, B, C, citomegalovirus, Epstein-Barr, itd.), autoimuni hepatitis, metaboličke i holestatske bolesti jetre i žučnog sistema. Da bi se potvrdila etiološka uloga lijekova u oštećenju jetre, uzimaju se u obzir sljedeći parametri:
1. Vremenski interval između uzimanja lijeka i razvoja hepatotoksičnosti je od 5 do 90 dana (vjerovatno), 90 ili više dana (definitivno).
2. Stopa opadanja poremećenih funkcija nakon povlačenja lijeka za 50% u roku od 8 dana (vrlo vjerovatno), ako se povišeni enzimi jetre smanje u roku od 30 dana za hepatocelularno i 180 dana za holestatsko oštećenje jetre (vjerovatno).
3. Isključivanje drugih uzroka bolesti jetre.
4. Razvoj sličnih lezija jetre (povećan nivo enzima najmanje 2 puta) uz ponovljenu primjenu lijekova, ako je dozvoljeno.
Smatra se da je razvoj patoloških promjena na jetri povezan s primjenom lijekova u prisustvu prva tri kriterija ili dva od prva tri i četvrta kriterija. Kliničke manifestacije LIPP-a su obično nespecifične i mogu se kretati od odsustva ili prisustva blage dispepsije (mučnina, anoreksija, nelagoda u abdomenu) s blagim promjenama u laboratorijskim testovima do teških citolitičkih i kolestatskih sindroma sa žuticom i, u nekim slučajevima, razvojem akutnog zatajenja jetre sa zatajenjem jetre, koma i smrt. Određeni broj pacijenata može razviti sistemske imunološki posredovane reakcije preosjetljivosti s pojavom osipa, limfadenopatije, eozinofilije. Kod primjene hepatotoksičnih lijekova zavisnih od doze, patološki efekti se razvijaju u roku od nekoliko dana ili tjedana od početka njihove primjene i ovise o mehanizmu djelovanja lijekova na jetru. Zauzvrat, trajanje latentnog vremena kada se koriste lijekovi koji imaju imunološki posredovane efekte je nekoliko sedmica ili mjeseci.
Značajnu ulogu u dijagnostici tipa LIPP-a ima procjena biohemijskih uzoraka jetre sa otpuštanjem sindroma citolize, kolestaze, imunološke inflamacije i hepatocelularne insuficijencije. Marker citolize hepatocita (aktivnost procesa) je povećanje nivoa ALT, AST i ukupnog bilirubina uz dominaciju konjugiranih frakcija. Istovremeno, postoje: niska aktivnost sa povećanjem nivoa ALT, AST do 2 norme i normalan bilirubin u serumu; umjerena - s nivoom ALT, AST do 5 normi i normalnim serumskim bilirubinom; visoka aktivnost - sa sadržajem ALT, AST preko 5 normi sa povišenim ili normalnim nivoom bilirubina u serumu. Prije više od 30 godina, H. Zimmerman je pokazao da je razvoj žutice u hepatocelularnom oštećenju uzrokovanom lijekovima izuzetno opasan znak koji povećava vjerovatnoću smrti za 10%. Od tada se uvodi termin "Hy's Rule" ili "Hy's law" kao indikator teške ozljede jetre uzrokovane lijekovima, koja se koristi za označavanje situacije u kojoj uz upotrebu droga postoji više od trostruko povećanje nivoa ALT u kombinaciji sa dvostrukim ili više povećanja ukupnog bilirubina.u odsustvu bilijarne opstrukcije (kolestaze) ili Gilbertovog sindroma. Ovisno o vodećem mehanizmu nekroze hepatocita, preporučljivo je razlikovati sljedeće patogenetske varijante citolitičkog sindroma, koje se uzimaju u obzir pri odabiru taktike liječenja LIPP-a:
- nekroza hepatocita bez kolestaze i autoimunih poremećaja, zbog povećane peroksidacije lipida. Biohemijski markeri: povećanje serumskih ALT, AST sa normalnim sadržajem alkalne fosfataze (AP), GGTP, gama globulina;
- nekroza hepatocita sa intralobularnom kolestazom. Biohemijski markeri: povišeni nivoi ALT, AS, GGTP, moguće alkalne fosfataze, ali ne više od dve norme;
- nekroza hepatocita sa ekstralobularnom (dukularnom) holestazom. Biohemijski markeri: povećanje nivoa ALT, AST, GGTP, kao i alkalne fosfataze dva ili više puta;
- nekroza hepatocita autoimune geneze. Biohemijski markeri: povećanje nivoa ALT, AST, gama globulina za jedan i pol puta ili više, cirkulišući imuni kompleksi (CIC), imunoglobulini.
Biohemijski markeri sindroma kolestaze su povećanje serumskog GGTP-a, alkalne fosfataze i, u nekim slučajevima, ukupnog bilirubina uz dominaciju konjugovanog bilirubina. Kod intralobularne kolestaze bilježi se izolirano povećanje razine GGTP (hepatocelularna kolestaza) ili povećanje razine GGTP u kombinaciji s povećanjem alkalne fosfataze koje ne prelazi dvostruko (kanalikularna kolestaza). Ekstralobularna (dukularna) kolestaza karakterizira povećanje razine GGTP i sadržaja alkalne fosfataze, što prelazi normu dva ili više puta. Za sindrom imunološke upale, uz povećanje nivoa ALT i AST, karakteristično je povećanje sadržaja gama globulina za jedan i pol puta ili više, kao i CEC i imunoglobulina.
U prisustvu sindroma hepatocelularne insuficijencije, bilježi se smanjenje protrombinskog indeksa ili povećanje protrombinskog vremena, a često i razina albumina. Opšti kriterijumi za hepatotoksičnost su predstavljeni u tabeli 1. Tabela 2 navodi faktore koji predisponiraju hepatotoksičnost izazvanu lekovima.
Eliminacija toksičnog faktora je važna tačka u eliminaciji hepatotoksičnosti. Povlačenje je primarna i jedna od glavnih terapijskih mjera u bilo kojem obliku ALD. Liječenje LIPP-a svodi se na ukidanje svih lijekova, osim onih potrebnih iz zdravstvenih razloga. Kao patogenetska terapija hepatotoksičnosti koriste se hepatoprotektori, čiji se odabir vrši uzimajući u obzir vodeći mehanizam razvoja bolesti. Patološki procesi u jetri u kojima se koriste hepatoprotektori: nekroza i masna infiltracija hepatocita, intra- i ekstralobularna kolestaza, fibroza. Glavni hepatoprotektori koji se koriste u liječenju i ALD i LIPP: ursodeoksiholna kiselina, esencijalni fosfolipidi, silimarin, komponente hepatocelularnih metaboličkih ciklusa: α-lipoična kiselina, ademetionin. U prisustvu visokog stepena aktivnosti hepatitisa, kao i imunološki posredovanih reakcija, koriste se glukokortikosteroidi.
Prema rezultatima brojnih studija, sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima, adenozilmetionin (S-adenosyl-L-metionin) je među najefikasnijim lekovima za korekciju hepatotoksičnosti. Adenozilmetionin je prirodna tvar sintetizirana endogeno iz metionina i adenozina pod utjecajem enzima metionin adenoziltransferaze. Prirodni je antioksidans i antidepresiv, formiran u jetri u količini do 8 g/dan. a prisutni su u svim tkivima i tjelesnim tečnostima, u najvećoj koncentraciji - na mjestima nastanka i potrošnje, tj. u jetri i mozgu. Smanjenje biosinteze jetrenog adenozilmetionina karakteristično je za sve oblike kroničnog oštećenja jetre. U Italiji ga je prvi opisao G.L. Cantoni 1952. Po prvi put se adenozilmetionin pojavio na ruskom farmaceutskom tržištu pod imenom Heptral.
Brojne eksperimentalne i kliničke studije dokazale su efikasnost adenozilmetionina (Heptral) kao hepatoprotektora, čega su liječnici dobro svjesni i stoga ga koriste u ovom svojstvu. Postoji 7 efekata adenozilmetionina: detoksikaciono, antioksidativno, koleretsko, holekinetičko, antidepresivno, neuroprotektivno, regenerativno. Većina bolesti jetre praćena je smanjenjem aktivnosti ovog enzima, što prirodno dovodi do kršenja proizvodnje adenozilmetionina i tijeka bioloških reakcija. U jetri, adenozilmetionin djeluje kao neophodan strukturni element u tri važna biohemijska procesa: transmetilaciji, transsulfonaciji i aminopropilaciji. F. Hirata i dr. pokazao važnost metilacije u održavanju funkcije i integriteta membrana hepatocita. Adenozilmetionin (Heptral) je glavni endogeni donor metil grupe u reakcijama biološke transmetilacije. Učestvuje u sintezi nukleinskih kiselina i proteina, igra glavnu ulogu u sintezi poliamina i izvor je cisteina koji je neophodan za stvaranje glutationa, glavnog endogenog hepatoprotektora.
Glutation obavlja niz bitnih funkcija, uključujući neutralizaciju slobodnih kisikovih radikala, razmjenu tiosulfida, skladištenje i prijenos cisteina, konjugaciju i neutralizaciju reaktivnih metabolita tokom biotransformacije ksenobiotika. Nedovoljan sadržaj glutationa dovodi do povećane osjetljivosti na oksidativni stres. U ćelijama jetre njegov nedostatak također uzrokuje inaktivaciju ademetionin sintetaze, što uzrokuje daljnje iscrpljivanje glutationa u jetri. Osim toga, adenozilmetionin služi kao prekursor drugim tiolnim spojevima kao što su cistein, taurin, koenzim A. Uz glutation, taurin igra važnu ulogu u detoksikacijskoj funkciji jetre. Eksperimentalne studije su pokazale efikasnost upotrebe adenozilmetionina (Heptral) u liječenju oštećenja jetre uzrokovanih ugljen-tetrahloridom, D-galaktozaminom, acetaminofenom, alkoholom itd. U kliničkim studijama, upotreba adenozilmetionina (Heptral) omogućila je odlaganje transplantacije jetre i povećanje preživljavanja kod pacijenata sa alkoholnom bolešću jetre. Osim toga, Heptral ima blagotvoran učinak kod intrahepatične kolestaze koja se razvija kod trudnica i kroničnog nealkoholnog oštećenja jetre. Utvrđeno je da adenozilmetionin utiče i na izmjenu dušikovog oksida, smanjujući proizvodnju inducibilne NO-sintaze, te na ravnotežu citokina, pomjerajući je prema protuupalnim citokinima. Kao dodatni pozitivan efekat može se uočiti antidepresivno dejstvo adenozilmetionina (Heptral).
Efikasnost adenozilmetionina (Heptral) u liječenju 220 pacijenata s bolešću jetre dokazanom biopsijom dokazana je u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji. Kriterijumi uključivanja bili su najmanje dvostruko povećanje nivoa ukupnog i konjugovanog bilirubina, aktivnosti ALP u serumu. Efikasnost Heptrala u dozi od 1600 mg u odnosu na kliničke i laboratorijske manifestacije kolestaze dokazana je u poređenju sa placebom. Sposobnost adenozilmetionina (Heptral) da smanji litogena svojstva žuči takođe je dokazana prema proceni indeksa zasićenosti žuči holesterolom. Provedena je i randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična studija, koja je obuhvatila 123 bolesnika s alkoholnom cirozom, podijeljenih u 2 grupe, koji su 2 godine uzimali 1200 mg adenozilmetionina (Heptral) ili placebo. Smrtnost i potreba za transplantacijom jetre na kraju liječenja u glavnoj grupi iznosila je 16% prema 30% u placebo grupi (p = 0,077), a kod pacijenata sa teškom cirozom C klase prema Child-Pughu (Child-Pugh). Pugh), stopa je bila 12% naspram 29% (p=0,025).
Brojne studije su pokazale visoku efikasnost adenozilmetionina (Heptral) u liječenju i prevenciji hepatotoksičnosti uzrokovane lijekovima. Štoviše, rad na korekciji LIPP-a u liječenju pacijenata oboljelih od raka je od posebnog značaja, kada ukidanje lijeka koji je uzrokovao hepatotoksičnost lijeka značajno pogoršava učinkovitost liječenja osnovne bolesti i, kao rezultat, prognozu života. . U domaćoj otvorenoj kliničkoj i biohemijskoj studiji sprovedenoj u Državnoj ustanovi Ruskog centra za istraživanje raka po imenu N.I. N.N. Blokhin sa Ruske akademije medicinskih nauka, opaženo je 44 bolesnika s hemoblastozama s hepatocelularnom insuficijencijom kao rezultatom hepatotoksičnosti lijeka. Režim liječenja uključivao je adenozilmetionin (Heptral) u dozi od 400-800 mg intravenozno ili intramuskularno ili 400-800 mg oralno 2 puta dnevno. do stabilne normalizacije funkcionalnog stanja jetre. Trajanje kursa lečenja bilo je najmanje 30 dana sa produženjem kursa po potrebi. Pacijentima sa faktorima rizika za hepatotoksičnost propisivan je Heptral tokom cijelog perioda kemoterapije. Tokom perioda oporavka hematopoeze u odsustvu komplikacija, uočen je trend smanjenja nivoa markera sindroma kolestaze i citolize (ALT, AST, alkalna fosfataza, GGTP, bilirubin), normalizacija nivoa malondialdehida na početne vrijednosti. Kliničko stanje pacijenata počelo je da se poboljšava od 8-14 dana liječenja, a karakteriziralo ga je normalizacija ritma spavanja ili značajno smanjenje dnevne pospanosti, poboljšanje pamćenja, općeg blagostanja, slabljenje astenijskog sindroma i znakova depresije. i povećanje antidispeptičkog efekta. Kod 50% pacijenata pokazatelji psihometrijskih testova su se normalizirali, kod ostalih pacijenata su poboljšani. Uočeno je da zaštitni učinak adenozilmetionina (Heptral) smanjuje broj prisilnih promjena u protokolima polikemoterapije (PCT) povezanih s oštećenjem jetre kod većine pacijenata.
Dobijeni efekat omogućio je ovom timu autora da nastavi istraživanje u grupi od 60 pacijenata uz povećanje doze Heptrala na 800-1600 mg intravenozno ili intramuskularno ili oralno pri dnevnoj dozi od 800/1200-1600 mg. Imenovanje adenozilmetionina (Geptral) doprinijelo je normalizaciji redoks statusa sa smanjenjem nivoa dušikovog oksida, superoksid dismutaze, malondialdehida i povećanjem vrijednosti glutationa i glutation-S-transferaze. U tom kontekstu, došlo je do značajnog smanjenja nivoa markera citolize i kolestaze. U nastavku istraživanja učinkovitosti primjene Heptrala za prevenciju i liječenje hepatotoksičnosti kod pacijenata s rakom, N.N. Blokhin RAMS proveo je kliničko promatranje upotrebe lijeka u grupi od 19 pacijenata s različitim malignim tumorima i normalnim početnim razinama transaminaza u liječenju hepatotoksičnosti izazvane kemoterapijom. Upotreba Heptrala u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. u roku od 4 sedmice. kod pacijenata sa I stepenom hepatotoksičnosti na pozadini PCT-a omogućeno je potpuno uklanjanje manifestacija citolize u 83,3% pacijenata bez promjene PCT režima. Produženje toka terapije za još 2 sedmice. osigurala normalizaciju serumskih transaminaza kod 100% pacijenata ove grupe. Upotreba Heptrala u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. stabilizovao nivo ALT i AST kod pacijenata sa II stepenom hepatotoksičnosti, održavajući nivo transaminaza na donjoj granici u ovoj grupi. Ovo je omogućilo pacijentima da dobiju PCT u potpunosti i po rasporedu. Za normalizaciju serumskih transaminaza kod pacijenata sa hepatotoksičnošću II stepena, tok terapije lekom Heptral je produžen na 2-4 meseca. bez odstupanja od PCT režima. Heptral kada se daje oralno 400 mg 2 puta dnevno. nije izazvao neželjene reakcije i pacijenti su ga dobro podnosili. Stoga je Heptral preporučen kao prateća terapija u liječenju hepatotoksičnosti do koje je došlo tijekom citostatskog PCT-a.
Dokaz je i niz studija koje su proveli talijanski istraživači o prevenciji i korekciji hepatotoksičnosti uzrokovane lijekovima kod pacijenata s rakom. D. Santini i dr. 2003. godine objavili su rezultate otvorene studije, koja je provedena među onkološkom populacijom starijih pacijenata (medijan starosti je bio 63 godine). Studija je uključivala pacijente sa malignim tumorima i hepatotoksičnošću koja se prvo razvila na pozadini kemoterapije; kao kriterij za hepatotoksičnost uzeto je u obzir povećanje transaminaza u rasponu od 2,5-4 norme. Pacijentima je propisan adenozilmetionin u dozi od 400 mg 2 puta dnevno. tokom i u intervalima između kurseva hemoterapije. Studija je pokazala smanjenje aktivnosti transaminaza i enzima holestaze za više od 30% kod svakog od pacijenata, bez obzira na prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri. Kao rezultat tretmana, samo je jednom pacijentu trebalo smanjiti dozu kemoterapije, a samo tri pacijenta su trebala odgoditi sljedeće kurseve. U isto vrijeme, nije bilo nuspojava adenozilmetionina tokom liječenja. Zaštitni efekat je održan tokom narednih kurseva kemoterapije, značajno smanjujući učestalost prenošenja kurseva ili smanjujući dozu hemoterapeutskih lekova zbog povišenih nivoa transaminaza.
U drugoj randomiziranoj, kontroliranoj, dvostruko slijepoj studiji, S. Nei et al. procijenio učinkovitost Heptrala za prevenciju hepatitisa izazvanog lijekovima uzrokovanog imunosupresivom ciklosporinom. Studija je obuhvatila pacijente sa teškom eksudativnom psorijazom, koji su bili podijeljeni u dvije jednake grupe. Pacijenti prve grupe, pored glavnog liječenja ciklosporinom, primali su adenozilmetionin (Heptral) u dozi od 400 mg 1 put dnevno; pacijenti druge (kontrolne) grupe nisu primali metaboličku terapiju. Tokom istraživanja polovina pacijenata u kontrolnoj grupi pokazala je povećanje transaminaza i alkalne fosfataze, dok pacijenti u glavnoj grupi nisu imali povećanje enzima jetre ni u jednom slučaju, što im je omogućilo da uspješno završe tok liječenja sa ciklosporin.
Godine 2011. objavljeni su rezultati retrospektivne studije o ulozi adenozilmetionina u prevenciji hepatotoksičnosti kod 105 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji su primali adjuvantnu terapiju FOLFOX-om (fluorouracil + kalcijev folinat + oksaliplatin). Pacijenti su randomizirani u 2 grupe: u uporednoj grupi primali su samo PCT, u glavnoj grupi 60 pacijenata je primalo i adenozilmetionin (Heptral) 400 mg 2 puta dnevno tokom cijelog kursa kemoterapije. intravenozno. Hepatotoksičnost je zabilježena značajno i značajno rjeđe u grupi liječenoj adenozilmetioninom (Heptral), a njena težina je bila značajno manja nego u grupi poređenja. U skladu s tim, u prvoj grupi do prijenosa kursa, smanjenja doze ili prekida liječenja došlo je kod 71% pacijenata, dok su u grupi koja je primala adenozilmetionin (Heptral) kršenje protokola liječenja zabilježeno samo u 14% slučajeva. Do kraja liječenja adenozilmetioninom (Heptral) otkriveno je značajno smanjenje markera citolize i kolestaze kao što su AST i ALT, GGTP i ukupni bilirubin. Nivoi ALP i LDH također su imali tendenciju smanjenja.
Sličan dizajn studije korišten je u promatranju 78 pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Pacijenti su randomizirani u 2 grupe: 46 pacijenata je primalo bevacizumab + XELOX režim (oksaliplatin + kapecitabin) tokom 3 sedmice, a 32 pacijenta su primala intravenski adenozilmetionin (Heptral) 400 mg 2 puta dnevno uz antitumorsko liječenje. Medijani svih markera hepatotoksičnosti, osim ALP, u drugoj grupi bili su značajno niži nego u prvoj. Kao iu studiji autora, hepatotoksičnost je zabilježena značajno rjeđe u grupi liječenoj adenozilmetioninom (Heptral), a njena težina je bila značajno manja nego u grupi poređenja. Promjena protokola liječenja u vidu prijenosa kursa, smanjenja doze, otkazivanja kemoterapije u prvoj grupi zabilježena je kod svih 100% bolesnika naspram 37,5% u drugoj grupi.
Efikasnost Heptrala je takođe dokazana u domaćoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji slučaj-kontrola na modelu kombinovanog i kompleksnog lečenja karcinoma dojke (BC). U 4 klinike u Moskvi i Samari od 1993. do 2003. godine analizirano je više od 4200 arhivskih istorija bolesti i 2900 ambulantnih kartona pacijenata obolelih od raka dojke. Studija je obuhvatila 1643 pacijentice liječene/konsultirane u skladu sa medicinskim i ekonomskim standardima raka dojke. Ukupno, akutna hepatotoksičnost u skladu sa kriterijumima Nacionalnog američkog instituta za istraživanje raka tokom obaveznih poseta otkrivena je kod 439 (26,7%) pacijenata. Samo kod 158 (36,0%) od njihovog broja pacijenata, zbog hepatotoksičnosti otkrivene tokom zakazanih posjeta, preduzete su mjere za njenu korekciju. Dobijeni podaci su nam omogućili da zaključimo da je postojala visoka učestalost hepatotoksičnosti izazvane lijekovima tijekom PCT kod pacijenata s karcinomom, što je zahtijevalo korektivno propisivanje hepatoprotektora. Tokom studije prikupljena je velika baza dokaza koji ukazuju na visoku efikasnost upotrebe Heptrala kod ovih pacijenata. Potvrđena je svrsishodnost propisivanja lijeka pacijentima s faktorima rizika za hepatotoksičnost. Autori su utvrdili najefikasniju primjenu Heptrala u dvije faze: prvo, intravenozno, nakon čega slijedi prelazak na oralnu dugotrajnu primjenu.
Poznato je da kod ALD dolazi do smanjenja aktivnosti fosfatidiletanolamin metiltransferaze. Normalno, fosfatidilholin se formira iz fosfatidiletanolamina metilacijom uz učešće adenozilmetionina. Osim toga, kod pacijenata sa ALD, sadržaj adenozilmetionina u jetri je smanjen već u fazi steatoze, dok aktivnost S-adenozilmetionin sintetaze ostaje normalna. Smanjenje adenozilmetionina korelira sa pokazateljima oksidativnog stresa, kao što je povećanje nivoa 4-HNE (jednog od toksičnih aldehida) i smanjenje nivoa glutationa, što je povezano sa oštećenjem mitohondrija. U organizmu se adenozilmetionin formira tokom konverzije metionina uz učešće ATP-a i enzima S-adenozilmetionin sintetaze u homocistein i antioksidansa cistein i glutation. Kao rezultat ovih učinaka, povećava se eliminacija slobodnih radikala i drugih toksičnih metabolita iz hepatocita. S druge strane, translokacija lipopolisaharida kroz crijevni zid igra važnu ulogu u patogenezi AH. Lipopolisaharid u kompleksu sa proteinom koji veže lipopolisaharide stupa u interakciju sa CD14 na Kupfferovoj ćelijskoj membrani.
Na osnovu rezultata eksperimentalnih i kliničkih studija, poznati J.M. Mato za procjenu efikasnosti liječenja adenozilmetioninom (1,2 g/dan) kod 123 pacijenta s alkoholnom cirozom u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj studiji koja je trajala 24 mjeseca. Kod 84% pacijenata dijagnoza je potvrđena histološki. Prilikom procene težine ciroze, 75 pacijenata je klasifikovano kao Child-Pugh A, 40 u klasu B, a 8 u klasu C. Efikasnost lečenja je procenjena na osnovu stope preživljavanja ili transplantacije jetre za period kraći od 2 godine. Ukupni mortalitet na kraju studija bio je 16% u grupi koja je primala adenozilmetionin i 30% u placebo grupi, iako razlika nije bila statistički značajna. Kada su pacijenti sa uznapredovalom cirozom (klasa C) isključeni iz grupe koja je primala adenozilmetionin, indikator "ukupni mortalitet - transplantacija jetre" postao je značajno viši u placebo grupi u poređenju sa onima liječenim adenozilmetioninom (p = 0,046). Ovi rezultati potvrđuju da dugotrajna upotreba adenozilmetionina može poboljšati preživljavanje ili produžiti transplantaciju jetre kod pacijenata s alkoholnom cirozom, posebno onih s kompenziranim i subkompenziranim stadijumima. Dakle, upotreba ademetionina kod pacijenata sa ALD smanjuje oštećenje jetre sprečavajući smanjenje nivoa endogenog adenozilmetionina i glutationa. Optimalno je adenozilmetionin prepisati pacijentima sa kompenziranom i subkompenziranom cirozom i blažim oblicima ALD.
Liječenje se preporučuje dugotrajno - od nekoliko mjeseci do godinu dana ili više. Uz dugotrajnu upotrebu, adenozilmetionin produžava očekivani životni vijek pacijenata sa ALD. Kliničke studije pokazuju da primjena Heptrala u liječenju ALD povećava nivo glutationa u tkivu jetre, a pozitivno utiče i na preživljavanje ovih pacijenata (naročito kod teških oblika bolesti). Kod pacijenata sa alkoholnom cirozom klase A i B (prema Child-Pugh klasifikaciji), upotreba Heptrala dovodi do smanjenja mortaliteta sa 29 na 12%.
Terapijska taktika za blagu do umjerenu hipertenziju određena je na sljedeći način. Pacijenti sa blagom do umjerenom hipertenzijom sa DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Važan aspekt upotrebe Heptrala je njegov antidepresivni učinak, tk. emocionalni problemi se javljaju kod gotovo svakog bolesnika koji zloupotrebljava alkohol sa simptomima opće depresije i afektivnih poremećaja. Depresija može dovesti do povećane zloupotrebe alkohola, stvarajući začarani krug. Često depresija prati bolesti koje zahtijevaju primjenu PCT-a i niza drugih dugotrajnih lijekova, što je povezano i s osnovnom bolešću i nuspojavama određenih lijekova. Prema statistikama Svjetske zdravstvene organizacije, 4-5% svjetske populacije pati od depresije, dok je rizik od razvoja velike depresivne epizode 15-20%. Prema različitim autorima, od 60 do 85% hroničnih bolesti probavnog sistema praćeno je emocionalnim poremećajima različite težine. Posebno mjesto u strukturi depresije u razmatranoj grupi pacijenata zauzimaju maskirane (somatizirane) depresije, u čijoj kliničkoj slici dolaze do izražaja somatski simptomi, a psihopatološke manifestacije ostaju u sjeni, odnosno depresivni afekt je skriven iza raznih tjelesnih senzacija. Depresivna stanja – kako očigledna tako i maskirana – rasprostranjena su u gastroenterologiji, gdje njihova česta kombinacija s funkcionalnom gastrointestinalnom patologijom i kroničnim difuznim oboljenjima jetre značajno otežava liječenje i smanjuje kvalitetu života pacijenata. Osnova liječenja depresije je adekvatno trajanje antidepresiva.
Istovremeno, sami antidepresivi mogu imati hepatotoksični učinak. Prema jačini ovog efekta, lijekovi se mogu podijeliti u tri grupe: s malim rizikom od hepatotoksičnih učinaka (paroksetin, citalopram, mianserin, tianeptin - ovi lijekovi se mogu prepisivati ​​pacijentima s pratećom teškom patologijom jetre u normalnim dozama); s umjerenim rizikom (amitriptilin, trazodon, fluoksetin, moklobemid - mogu se prepisivati ​​pacijentima s teškom patologijom jetre u smanjenim dnevnim dozama); sa visokim rizikom od hepatotoksičnosti (sertralin).
Heptral kombinuje svojstva hepatoprotektora i ima izraženu antidepresivnu aktivnost; štaviše, smatra se atipičnim stimulativnim antidepresivom. Antidepresivno djelovanje adenozilmetionina (Heptral) poznato je više od 20 godina, ali opći koncept koji bi objasnio mehanizam antidepresivnog djelovanja ovog spoja još nije razvijen. Očigledno se razlikuje od mehanizma djelovanja antidepresiva svih trenutno poznatih kemijskih grupa. Adenozilmetionin (Heptral) se obično naziva atipični antidepresivi, a njegova neurofarmakološka svojstva povezana su sa stimulacijom stvaranja neurotransmitera.
Prva zapažanja koja potvrđuju efikasnost adenozilmetionina u depresiji objavljena su 1970-ih. Kliničke studije su rađene u Njemačkoj, Italiji, Velikoj Britaniji i SAD-u. Rezultati su potvrdili da je kada se primjenjuje intravenozno ili intramuskularno, Heptral značajno efikasniji od placeba. Neke studije su otkrile da je oralni adenozilmetionin u dnevnoj dozi od 1600 mg efikasan kod pacijenata sa depresijom. Trenutno se Heptral koristi u psihijatrijskoj praksi upravo kao antidepresiv za liječenje depresije, alkoholizma, ovisnosti o drogama i afektivnih poremećaja.
Metaanaliza rezultata 19 uporednih kliničkih studija na 498 pacijenata oboljelih od depresije različite težine potvrdila je statistički značajnu superiornost terapije Heptralom u odnosu na placebo (za 38-60%). Heptral je bio statistički značajno efikasniji od placeba kod rekurentne endogene i neurotske depresije rezistentne na amitriptilin, razlikovao se od potonjeg po sposobnosti da prekine relapse i odsustvu nuspojava. Gotovo svi istraživači su primijetili brži razvoj i stabilizaciju antidepresivnog učinka Heptrala (1. odnosno 2. sedmica) u odnosu na tradicionalne antidepresive, posebno kada se koriste parenteralno.
U otvorenoj multicentričnoj kliničkoj studiji na 195 pacijenata s depresijom, remisija je nastupila nakon 7-15 dana parenteralne primjene lijeka u dozi od 400 mg / dan. Pozitivan učinak terapije najjasnije se očitovao kod somatizirane depresije. Klinički znaci poboljšanja uočeni su od 2. sedmice. tretmana, što je izraženo smanjenjem somatizovanih poremećaja i same hipotimije. Subjektivno, djelovanje Heptrala karakterizira normalizacija mišićnog tonusa, povećana aktivnost, poboljšana tolerancija vježbanja i vraćanje sposobnosti doživljavanja zadovoljstva. Lijek se preporučuje za primjenu u liječenju nepsihotične depresije, posebno astenične. Stoga je adenozilmetionin (Heptral), posebno s obzirom na njegovo somatotropno djelovanje, jedan od poželjnih agenasa za upotrebu u općoj medicinskoj praksi. Lijek se preporučuje za liječenje depresije u dnevnim dozama od 400-1600 mg, međutim, u nekim slučajevima potrebna je dnevna doza veća od 3000 mg da bi se postigao antidepresivni učinak. Antidepresivna svojstva čine Heptral posebno značajnim kod osoba koje pate od ovisnosti o alkoholu iu vezi sa disforičnim stanjima i drugim afektivnim poremećajima koji komplikuju simptome odvikavanja od psihoaktivnih supstanci.
Stoga je problem hepatotoksičnosti prilično relevantan. Glavna metoda liječenja ove patologije je eliminacija hepatotoksičnih agenasa. Za brzo obnavljanje strukture i funkcija jetre koriste se hepatoprotektivna sredstva, čiji se odabir temelji na uzimanju u obzir glavnih patogenetskih mehanizama razvoja i prirode morfoloških promjena u jetri. U mnogim slučajevima, doktor se suočava s problemom nemogućnosti ukidanja glavnog lijeka koji je uzrokovao oštećenje jetre uzrokovano lijekovima. Heptral se može preporučiti kao prateća terapija u liječenju hepatotoksičnosti bilo koje etiologije.

Književnost
1. Abdurakhmanov D.T., Moiseev S.V. Medicinske lezije jetre // Farmateka. - 2011.- br. 17.- str. 67-73.
2. Bueverov A.O. Oksidativni stres i njegova uloga u oštećenju jetre // Ros. časopis gastroenterol. hepatol. koloproktol. - 2002. - T. 12, br. 4. - S. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Alkoholna bolest jetre. - RMJ - 2001. - T. 9, br. 2. - S. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionin: biološke funkcije i terapijski učinci // Klin. izgledi gastroenterol., gepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Povreda jetre izazvana lekovima. Nastavno pomagalo. - M.: Institut za usavršavanje lekara. FGU "NMCHTS im. N.I. Pirogov", 2010. - 64 str.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Liječenje depresije u gastroenterološkoj praksi Klin. perspektive gastroenterol., hepatol.- 2010.- br. 6 .- S. 21-28.
7. Ivaškin V.T., Maevskaja M.V. Alkoholne virusne bolesti jetre. - M.: Littera, 2007. - S. 85-118.
8. Ignatova T.M. Medicinske lezije jetre // Klin. farmakologija i terapija (pril. Hepatološki forum). - 2008.- br. 2. - S. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. Načini metabolizma i primjena Heptrala u kroničnim bolestima jetre // Eksperiment. i klin. gastroenterologija. - 2002. - br. 2. - C. 62-65.
10. Kazyulin A.N. Hepatotoksičnost lijekova tijekom antitumorske kemoterapije onkoloških bolesti i mogućnost njezine korekcije // Farmateka. - 2012. - br. 8.- S. 1-7.
11. Kovtun A.V. et al. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima. Dijagnoza i liječenje // Liječnik. Gastroenterologija. - 2011. - br. 2. - S. 2-7.
12. Larionova V. B. i saradnici Mogućnosti korekcije poremećaja metabolizma u jetri tokom hemoterapije onkohematoloških bolesnika Klin. perspektive gastroenterologije, hepatologije. - 2008. - br. 5. - S. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorožanskaja E.G. Izgledi za primjenu heptrala u hemoblastozi // Farmateka. - 2012. - Broj 20 (253) - Posebno izdanje "Onkologija".
14. Minuškin O.N. Neki hepatoprotektori u liječenju bolesti jetre // Liječnik. - 2008.- br. 3.
15. Moiseev S.V. Medicinska hepatotoksičnost // Klin. farmakologije i terapije. - 2005. - T. 14, br. 1. - S. 10-14.
16. Podymova S.D. Ademetionin: farmakološki učinci i klinička primjena lijeka // BC. - 2010.- V.18, br. 13.- S. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektori u narkološkoj praksi // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2012. - Broj 2, br. 5.- S. 49-50.
18. Snegovoy A.V., Manzyuk L.V. Učinkovitost Heptrala u liječenju hepatičke toksičnosti uzrokovane citostatskom kemoterapijom // Farmateka. - 2010.- br. 6.- S. 1-5.
19. Toporkov A.S. Algoritam za dijagnozu i liječenje toksičnih i alkoholnih lezija jetre // RMZH.- 2004.- T.12, br. 7 (207). - S. 445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral u liječenju psorijaze // Bilten dermatologije i venerologije. - 2009.- br. 3.
21. Sherlock S., Dooley J. Bolesti jetre i žučnih puteva: Prakt. ruke: Per. sa engleskog. / Ed. Z.T. Aprosina, N.A. Mukhina. -M: Geotar Medicina, 1999.- S. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Ishod i prognostički markeri u teškim bolestima jetre uzrokovanim lijekovima // Hepatologija. 2005 Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specifični gubitak oblika visoke molekularne težine S-adenozil-L-metionin sintetaze kod ciroze jetre kod ljudi // Hepatol. 1988 Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. Za studijsku grupu DILIN. Uzroci, kliničke karakteristike i ishodi prospektivne studije ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Sjedinjenim Državama // Gastroenterologija. 2008 Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histološke promjene u biopsijama ljudske jetre kod kroničnih alkoholičara // Acta Pathol. mikrobiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Dokazi da S-adenozilmetionin i N-acetilcistein smanjuju ozljede uslijed uzastopne hladne i tople ishemije u izoliranoj perfuziranoj jetri štakora // Transplantacija. 1994 Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoksičnost kemoterapije // Semin. oncol. 2006 Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oralni S-adenozilmetionin u simptomatskom liječenju intrahepatične holestaze. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija // Gastroenterol. 1990 Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Upotreba S-adenozil-L-metionina u liječenju holestatskih poremećaja. Meta-analiza kliničkih kliničkih ispitivanja // Drug Invest. 1992 Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie C., Di Padova C. Upotreba ademetionina (SAMe) u liječenju holestatskih poremećaja jetre: metaanaliza kliničkih ispitivanja / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. ed. Metabolizam metionina: molekularni mehanizam i kliničke implikacije. - Madrid CSIC Press, 1992. str. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identifikacija i svojstva dvije metiltransferaze u konverziji fosfatidiletanolamina u fosfatidilholin // Proc. Natl. Akad. Science USA. 1978 Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospektivni nadzor akutne ozbiljne bolesti jetre koja nije povezana s infektivnim, opstruktivnim ili metaboličkim bolestima: epidemiološke i kliničke karakteristike, te izloženost lijekovima // J. Hepatol. 2002 Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hiponatremija i mortalitet kod pacijenata na listi čekanja za transplantaciju jetre // NEJM. 2008 Vol. 359, br. 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. Utjecaj ksenobiotika na glutation sistem jetre // Exp. Pathol. 1990 Vol. 38. P.145-164.
35 Lieber Ch. Alkoholna bolest jetre: novi uvid u patogenezu koji vodi novom liječenju // J. Hepatol. 2000 Vol. 32 (dodatak 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009 Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenozilmetionin kod alkoholne ciroze jetre: randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje // J. Hepatol. 1999 Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Uloga S-adenozil-L-metionina u liječenju depresije: pregled dokaza // Am. J.Clin. Nutr. 2002 Vol. 76, br. 5. P. 1158-1161.
39 Mendenhall C.L. Terapija anaboličkim steroidima kao dodatak prehrani kod alkoholne steatoze jetre // Am. J. Dig. Dis. 1968 Vol. 13. P. 783-791.
40 Mendenhall C.L. Alkoholni hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981 Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenozil-L-metionin za alkoholna oboljenja jetre // Cochrane Database Syst. Rev. 2006 Vol. 19, br. 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. Antidepresivni potencijal oralnog S-adenozil-l-metionina // Acta Psychiatr. Scand. 1990 Vol. 81, br. 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alkoholna bolest jetre. Smjernice za praksu AASLD // Hepatol. 2010 Vol. 51, br. 1. P. 307-328.
44 Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Transplantacija jetre za akutno zatajenje jetre zbog ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Sjedinjenim Državama // Transplantacija jetre. 2004 Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-adenozilmetionin (Heptral) u liječenju oštećenja jetre uzrokovanih kemoterapijom // Farmateka.- 2007. ASCO Oncology.- P. 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Konzumacija alkohola i alkoholna bolest jetre: dokaz graničnog nivoa djelovanja etanola // Alkohol. Clin. Exp. Res. 1993 Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidencija ozljeda jetre uzrokovanih lijekovima: studija zasnovana na francuskoj populaciji // Hepatol. 2002 Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospektivna procjena zloupotrebe alkohola i alkoholnog oštećenja jetre kod muškaraca kao prediktora razvoja ciroze // Lancet. 1984 Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. Uloga S-adenozil metionina u prevenciji toksičnosti jetre izazvane FOLFOX-om: retrospektivna analiza kod pacijenata zahvaćenih reseciranim kolorektalnim karcinomom liječenih adjuvansnim FOLFOX režimom // Exp. Opin. siguran za lijekove. 2011 Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. Uloga S-adenozilmetionina u prevenciji toksičnosti jetre izazvane oksaliplatinom: retrospektivna analiza kod pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječenih režimom na bazi bevacizumaba i oksaliplatina // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiologija novonastale žutice: koliko često je uzrokovana idiosinkratičnim ozljedom jetre uzrokovanom lijekovima u Sjedinjenim Državama // Am. J. Gastroenterol. 2007 Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J., Clin. Gastroenterol. i Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 str.


Opće informacije

Mehanizmi hepatotoksičnosti

Postoji mnogo različitih mehanizama za sprovođenje hepatotoksičnog efekta.

Direktna hepatotoksičnost

Lekovi ili toksini koji imaju pravu direktnu hepatotoksičnost su one hemikalije koje imaju predvidljivo krivulja doza-odgovor (veće doze ili koncentracije tvari uzrokuju veći hepatotoksični učinak, teže oštećenje jetre) i imaju dobro poznate i proučavane mehanizme hepatotoksičnog djelovanja, kao što je direktno oštećenje hepatocita ili blokada određenih metaboličkih procesa u jetri .

Tipičan primjer prave direktne hepatotoksičnosti je hepatotoksičnost  acetaminofena (paracetamola) u predoziranju, povezana sa zasićenjem njegovog uobičajenog puta metabolizma, koji ima ograničen kapacitet, i uključivanjem alternativnog puta za biotransformaciju acetaminofena, koji proizvodi toksični visoko reaktivni nukleofilni metabolit. U isto vrijeme, samo po sebi, uključivanje alternativnog puta za biotransformaciju acetaminofena još uvijek ne dovodi do oštećenja jetre. Direktno oštećenje hepatocita je rezultat akumulacije toksičnog metabolita acetaminofena u takvim količinama da se ne može efikasno neutralizirati vezivanjem za glutation. Istovremeno, rezerve glutationa u jetri se iscrpljuju, nakon čega se reaktivni metabolit počinje vezati za proteine ​​i druge strukturne elemente stanice, što dovodi do njenog oštećenja i smrti.

Direktna hepatotoksičnost obično se javlja ubrzo nakon što je dostignut određeni "granični" nivo koncentracije toksične supstance u krvi ili određeno trajanje toksičnog izlaganja.

Metabolizam lijekova u jetri

Mnogi konvencionalni lijekovi se metaboliziraju u jetri. Ovaj metabolizam može značajno varirati od osobe do osobe, zbog genetskih razlika u aktivnosti enzima biotransformacije lijekova.



Svidio vam se članak? Podijeli sa prijateljima!