gyógyszeres hepatotoxicitás. A gyógyszer okozta májkárosodás kezelésének lehetőségei a hepatotoxikus gyógyszerek szedésének folytatása szükségessége esetén Mi a hepatotoxikus hatás

gyógyszeres hepatotoxicitás. A gyógyszer okozta májkárosodás kezelésének lehetőségei a hepatotoxikus gyógyszerek szedésének folytatása szükségessége esetén Mi a hepatotoxikus hatás

A máj szűrő szerepét tölti be az emberi szervezetben, felvállalva mind az agresszió külső tényezőinek ütéseit, mind a biológiailag aktív anyagok szintézisének-bomlásának terhelését. A stabilan intenzív munkaritmus, az ünnepek további terhelése, az idegen anyagok és anyagok bősége, ennek a testnek a sokoldalúsága önmagában is kimeríti a májsejteket. De néha mi magunk is elkerülhetetlenül kitesszük a májunkat a mérgező anyagok hatásának, amelyek neve gyógyszerek. Mely gyógyszereknek van a legerősebb hepatotoxikus hatása, és mihez vezet a használatuk – derítette ki a MedAboutMe.


Természetesen senki sem szed kifejezetten májkárosodást okozó gyógyszereket. És még inkább, az orvosok nem írnak fel gyógyszereket erre a célra. A hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazására vonatkozó javallatok általában szigorúan indokoltak. Ez lehet fertőzés, autoimmun folyamat, a szív- és érrendszer patológiája vagy súlyos fájdalom szindróma.

A májra mérgező hatású gyógyszerek alkalmazásának lehetőségét az orvos részletes objektív vizsgálat, laboratóriumi paraméterek elemzése és alapos anamnézis felvétel után határozza meg. Ezért olyan fontos megemlíteni minden egyidejű és korábbi betegséget, különösen, ha a máj-eperendszer már korábban szenvedett.

Ugyanezen okból fontos tudni, hogy mely gyógyszerek a legagresszívebbek a májra.

  • Tuberkulózis elleni szerek.

Az izoniazid, a rifampicin, a sztreptomicin és az etambutol kifejezett káros hatással van a májra, és több gyógyszer egyidejű kijelölése, amint azt a tuberkulózis kezelésének protokolljai megkövetelik, súlyosan rontja a "szűrő" állapotát.

  • Antibiotikumok:
  1. Penicillinek. A penicillin-sorozat gyógyszercsoportjának fényes képviselői, amelyek a legkifejezettebb hepatotoxikus hatással rendelkeznek, az oxacillin és az amoxicillin. A májra gyakorolt ​​káros hatást az oxacillinre vonatkozó utasítások írják elő, azonban érdemes megjegyezni, hogy az adagolás szigorú betartása mellett ritkán fordulnak elő mellékhatások. A gyógyszer átlagos napi adagja 3 g, és közvetlen hepatotoxikus hatás 5-6 g / napnál jelentkezik.
  2. Aztreonam, a monobaktám csoportba tartozó antimikrobiális gyógyszer. Az övéi között mellékhatások hepatitisre utal.
  3. Tetraciklinek. Az ebbe a csoportba tartozó összes gyógyszer negatív hatással van a májra. Különböző súlyosságú májkárosodást okozhatnak, a sejtekben bekövetkezett kisebb változásoktól a nekrózisig.
  4. Makrolidok. Az antimikrobiális szerek fenti csoportjaihoz képest a makrolidok ritkán hatnak a májra, és ennek ellenére a cholestaticus hepatitis a gyógyszerek mellékhatásai közé tartozik. A májkárosodás klasszikus példája a toxikus hepatitis eritromicin szedése közben.
  • Szalicilátok.

Ebbe a csoportba tartozik egy olyan gyógyszer, amelyet a mindennapi életben gyakran és ellenőrizetlenül használnak láz, fejfájás ellen, vagy akár kiegészítő tartósítószerként. Ez a jól ismert aszpirin. A szalicilátok csoportjába tartozó egyéb gyógyszereket nem kevésbé széles körben használják: Citramon és Askofen. A vizsgálatok szerint az ebből a csoportból naponta 2 g gyógyszert kapó betegek több mint felénél nekrózisos területek alakultak ki a májban. Tájékoztatásul: egy szabványos citramon tabletta körülbelül 250 mg acetilszalicilsavat tartalmaz; Az Askofen tabletta körülbelül 200 mg szalicilátot tartalmaz, és az aszpirin 100 és 500 mg-os adagolási formában kapható.

  • Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek.

Annak ellenére, hogy a szalicilátok is a gyulladáscsökkentő gyógyszerek közé tartoznak, a diklofenak, a nimesulid és a coxibok (celekoxib, rofekoxib) májra gyakorolt ​​hatását külön vizsgálják. A májkárosodás mértéke a specifikus májenzimek tünetmentes emelkedésétől a fulmináns (fulmináns) májelégtelenségig változik. A paracetamol külön figyelmet érdemel: a májelégtelenség fulmináns formáinak felében ez a gyógyszer szedése váltja ki. Kifejlesztéséhez 10-20 g paracetamol elegendő (egy tabletta 200-500 mg hatóanyagot tartalmaz).

  • anabolikus gyógyszerek.

Különösen veszélyesek az orális készítmények, vagyis a tabletták. Az anabolikus szerek szedése gyakrabban cholestaticus hepatitishez vezet, bár előfordultak nekrotikus elváltozások a májban.

  • Gombaellenes gyógyszerek.

Ide tartoznak a nők által jól ismert rigóellenes szerek, valamint az antibiotikumok szedését követő szövődmények kezelésére szolgáló gyógyszerek: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B.

  • Fogamzásgátlók.

Még egyszer a nőkről: mind az ösztrogén, mind a progeszteron szájon át szedve kolesztatikus hepatitist okozhat.

  • Szív- és érrendszeri gyógyszerek:
  1. Kalcium-blokkolók - nifedipin, verapamil.
  2. Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (enalapril, kaptopril).
  3. Antiaritmiás szerek - prokainamid, amiodaron.
  • Statinok.

A lipidprofilt befolyásoló gyógyszerek a beadás kezdetétől számított 2-4 hét elteltével bizonyos májenzimek aktivitásának növekedését váltják ki.

Ha a kezelési rendet nem tartják be, vagy a hepatobiliaris rendszer károsodik, ezek a vitaminok mérgező hatást is gyakorolnak a szervre.


A gyógyszer okozta hepatitis kialakulása a szervkárosodást okozó gyógyszertől, a gyógyszer adagolásától, az egyéni érzékenységtől és a hepatobiliaris rendszer kezdeti állapotától függ. Átlagosan az első héten jelentkeznek a toxikus károsodás első tünetei, fulmináns formák esetén a folyamat rövid időn belül kialakul. A krónikus formák kialakulásához hosszú távú gyógyszeres kezelés szükséges. Így az amiodaron évekkel a beadás megkezdése után változásokat okoz a májban.

Az akut gyógyszer-indukált hepatitis citolitikusra (amelyben a májsejtek elpusztulnak), kolesztatikusra (amikor az epe kiáramlása zavart okoz) és vegyesre oszlik. Mindegyiknek hasonló tünetei vannak, és laboratóriumi körülmények között különböznek a különböző enzimek aktivitásának növekedésében.

A májkárosodás tünetei a következők:

  • Étvágytalanság.
  • Étkezéssel és hányással nem összefüggő hányinger.
  • Böfögés a keserűségtől.
  • Fogyás.
  • Székletzavarok (hasmenés vagy székrekedés).
  • Mérsékelt húzó fájdalmak a jobb hypochondriumban.
  • A máj megnagyobbodása.
  • Fájdalom a jobb hypochondrium tapintásakor.
  • Bőr viszketés.
  • A széklet és a vizelet színének megváltozása.

Ezeket a változásokat láz és aszténiás szindróma – gyengeség, fejfájás, letargia – kísérheti.

Gyógyszer okozta hepatitis ritkán alakul ki egészséges hepatobiliaris rendszerrel rendelkező embereknél, akik követik az előírt gyógyszeres kezelési rendet. Éppen ellenkezőleg, a kockázati tényezők jelenléte nemcsak megkétszerezi a toxikus sérülés esélyét, hanem súlyosbítja is.

A kábítószer-indukálta hepatitis provokátorai közé tartozik a vér fehérje összetételének megsértése, a máj életkorral összefüggő alacsony funkcionális aktivitása (a gyermekek és az idősek érzékenyebbek a gyógyszerek hepatotoxikus hatásaira), a vesék és a máj patológiája. Ezenkívül a patológia gyakoribb a nők körében.

Az alkoholfogyasztás megduplázza a gyógyszerek hepatotoxicitását. Tehát az alkohollal visszaélő emberek paracetamol májelégtelenségének kialakulásához elegendő 5-10 g gyógyszert bevenni.


Minden anya tudja, hogy aszpirint csak 12 éven felüli gyermekek kaphatnak, de nem mindenki tudja, miért. A WHO szakértői ajánlásának az az oka, hogy a szalicilátok legfényesebb képviselője képes a Reye-szindróma kialakulását előidézni.

A Reye-szindróma (fehér májbetegség) egy súlyos állapot, amelyet kombinált agykárosodás és májelégtelenség jellemez. A világstatisztika szerint a Reye-szindróma eseteinek 50%-a halállal végződött. Ugyanakkor az esetek túlnyomó többsége (kb. 90%) 15 év alatti gyermek volt.

A fehér májbetegség tünetei a következők:

  • hányinger és ismételt hányás, amely nem hoz enyhülést;
  • különböző súlyosságú tudatzavarok (enyhe dezorientációtól kómáig);
  • légzési problémák, amelyek gyakran előfordulnak kisgyermekeknél;
  • hepatomegalia.

Hogyan védheti meg magát és gyermekeit a hepatotoxikus gyógyszerek hatásaitól? Emlékezz a három aranyszabályra.

  • Ne végezzen öngyógyítást.

Az antibakteriális szerek indokolatlan önadagolásáról nem egyszer esett szó, de figyelmen kívül marad az „ártalmatlan” vérhígító aszpirin kontrollálatlan használata. Bármely kemoterápiás gyógyszert orvosnak kell felírnia, figyelembe véve az egyidejű patológiát.

  • Az anamnézis felvétele során a legteljesebb tájékoztatást nyújtsa az orvosnak a múltbeli és krónikus betegségekről, valamint az alkalmazott gyógyszerekről.

Az egészségi állapot részletezése rendkívül fontos, mert a szervezet átfogó vizsgálata konkrét gyógyszer felírása előtt nem célszerű. Ugyanakkor az előző betegséggel kapcsolatos információk megmondhatják az orvosnak, hogy milyen irányba kell kutatást végezni. Ugyanez vonatkozik a gyógyszer-kombinációkra is: több gyógyszer kombinációja hatásuk fokozódásához vagy csökkenéséhez vezethet.

  • Szigorúan tartsa be a gyógyszerek előírt adagolási rendjét.

A gyógyszerek adagolása figyelembe veszi az életkori sajátosságokat és néhány kísérő betegséget. Az egyszeri vagy napi adag illetéktelen túllépése elkerülhetetlenül negatív következményekkel jár.

A hepatotoxikus hatás a kémiai vegyületek azon képessége, hogy negatívan befolyásolják a májszövetek működését és anatómiai szerkezetét. A külvilágban rengeteg olyan anyag létezik, amelyek valamilyen módon befolyásolják a máj parenchymáját.

Azonban csak azok a vegyületek tekinthetők hepatotoxikusnak, amelyekre a hepatociták érzékenységi küszöbe alacsonyabb, mint más anyagokra. Az alifátok, halogének, cianidok, fémek és sóik, bakteriális és vírusmérgek, valamint egyes gyógyszerek hatnak a szervezetre a legerősebben.

Például a sztatinok hepatotoxicitása még mindig a vita oka a klinikai gyakorlatban való alkalmazásuk szükségességével kapcsolatban. Tehát mi a vegyszerek hepatotoxikus hatása? Mi ez és mihez vezet?

A máj az egyik szerv, amely részt vesz a mérgező anyag átalakulásában és kiválasztásában.

A vegyi anyagok átalakulása két szakaszból áll:

  • közbenső termék előállítása;
  • kiválasztásra alkalmas konjugátum képződése.

Az anyagcsere első szakaszában a hepatotoxikus gyógyszerek és anyagok poláris funkciós csoportot kapcsolnak magukhoz, ami vízoldékonyabbá teszi őket. Ezt követően a keletkező vegyületeket endogén molekulákkal konjugálják, majd a keletkező poláris vegyületeket a hepatociták befogják és multifunkcionális transzportfehérjék segítségével kiválasztják az epébe. Ezt követően a mérgező anyag bejut a belekbe, és a széklettel ürül.

Az átalakulás során a xenobiotikumok toxicitása megváltozhat. Egyes anyagok semlegesítik és ártalmatlanná válnak, mások veszélyes tulajdonságai csak fokozódnak. Egyes esetekben az aktív metabolitok a kóros folyamat elindítóivá válnak, vagy megváltoztatják a negatív hatás típusát.

A hepatotoxikus anyagok a legerősebben a májszövetre hatnak. Az átalakulásuk során a hepatociták rendkívül negatív hatásoknak vannak kitéve. Ebben az esetben mind a szerv sejtjeinek működése (sejtszintű behatás), mind az epeelválasztás mechanizmusai (működési zavarok) megzavaródhat.

Főbb hatások

A toxikus hepatopathia citotoxikus vagy kolesztatikus formában nyilvánulhat meg.

A citotoxikus hatások a következő megnyilvánulásokkal járhatnak:

  1. Steatosis (toxikus hepatosis) - a hepatociták zsíros degenerációja, a felesleges lipidek felhalmozódása bennük. A vegyi anyagok mérgező hatásának egyik első megnyilvánulása. Általában etil-alkohol, szteroid hormonok, tetraciklin rendszeres bevitelével alakul ki. A steatosis oka a lipid-anyagcsere megsértése a szerv sejtjeiben, valamint a zsírsavak fokozott bevitele a májba.
  2. A nekrózis a májsejtek halála. Acetaminofen, szén-tetraklorid hatására fejlődik ki. Lehet fokális vagy teljes. Az első esetben a szerv korlátozott területe érintett, a második esetben - teljes vagy majdnem teljes térfogata.
  3. A fibrózis az egészséges szövetek helyett kollagénszálak képződése a májban. Ez megzavarja a máj véráramlását, az epe elválasztásának folyamatát. A fibrózist okozó anyagok egyike a triklór-etán.
  4. A mérgező hepatitis a májszövetek gyulladása, amely a mérgek irritáló hatásának eredménye.
  5. A cirrózis a máj szerkezeti és funkcionális változása, amelyet egy mérgező anyagnak való kitettség okoz, és amelyet rostos septák, regenerációs csomópontok képződése és az érrendszer átstrukturálása kísér.
  6. Karcinogenezis - a hepatociták rosszindulatú daganata rosszindulatú daganat kialakulásával. A cirrhosis hátterében alakul ki etil-alkohol, metotrexát, arzén (lásd), tórium-dioxid rendszeres használatával.

A hepatotoxikus anyagok kolesztatikus hatásai a következő formákban nyilvánulnak meg:

  1. Az epeszekréció megsértése a kialakulásának mechanizmusainak blokkolásával.
  2. Az epe kiáramlásának megsértése az epeutak elzáródása, tónusuk csökkenése vagy a mikrobolyhok diszfunkciója miatt.

A citotoxikus hatásoktól eltérően a kolesztatikus típusú hepatotoxikus reakciók általában reverzibilisek. A máj, az epehólyag és az epeutak működése némi idővel a mérgező hatás megszűnése után helyreáll.

Érdekes tudni: egyes allergiás reakcióknál hepatotoxikus hatás is kialakul. Ebben az esetben eozinofil infiltrátum képződik a májszövetekben. A patológia 1-5 héttel az allergénnel való ismételt érintkezés után következik be.

A hepatotoxikus folyamatok klinikai megnyilvánulásai

A hepatociták toxikus elváltozásainak klinikai képe a kóros folyamat konkrét típusától és lefolyásának súlyosságától függ. Emellett fontos a szerv károsodásának mértéke és a betegség időtartama.

Steatosis

A steatosis a májkárosodás egyik legbiztonságosabb formája. A stabil lefolyás és a kifejezett klinikai kép hiánya jellemzi. A toxikus hepatosisban szenvedő betegeknél az orvos a beteg szerv területén elnehezült, fizikai erőfeszítés és nehéz étkezés után gyenge húzófájdalmat, fokozott fáradtságot, hányingert és gyengeséget észlel.

A betegek objektív vizsgálata enyhe hepatomegáliát, a zsíros diffúz infiltráció miatt a májszövet fényességét tárja fel. A klinika fokozódik a steatohepatitis (gyulladásos folyamat) és a fibrotikus elváltozások kialakulásával. A toxikus anyag folyamatos májba jutásával lehetséges a steatosis cirrhosisba való átmenete.

Elhalás

A májszöveti nekrózis és a fokális nekrózis kialakulásának elsődleges tünetei a következők:

  • hányinger;
  • hányás;
  • keserűség a szájban;
  • fájdalom a jobb oldali hipochondriumban;
  • sárgaság.

A folyamat fejlődésével a betegség tünetei is fokozódnak. A májelhalást okozó hepatotoxikus gyógyszerek akut májelégtelenséget, hepatikus encephalopathiát, kómát és a beteg halálát okozzák.

A kómába esés pillanatáig a beteg viselkedése nem megfelelő, a végtagok remegnek, a fájdalom felerősödik és a hát alsó részébe kezd kisugározni. A máj duzzanata alakul ki, a szerv mérete megnő, és elkezdi összenyomni a környező szöveteket. A mérgező anyagcseretermékek szervezetben történő felhalmozódása miatt az agyszövet irritálódik, ami ödémához vezet.

Fibrózis

A kollagénszálak képződésének kezdeti szakaszában a beteg fokozott fáradtságot tapasztal, nem képes elviselni a nagy pszichológiai és fizikai stresszt, és általánosan romlik a közérzete. Továbbá a klinika fejlődik.

Csökken a beteg immunvédelme, a bőrön pókvénák képződnek, vérszegénység alakul ki. Az emésztési folyamatok megsértése vannak.

A diagnózis ultrahang adatok, gasztroszkópia, koprogram alapján történik. Az ultrahangvizsgálat kimutatja a szálak jelenlétét. Gasztroszkópiával láthatóvá válnak a nyelőcső kitágult vénái. Ezek a koprogramok az élelmiszer-feldolgozás minőségének csökkenését és az emésztetlen maradványok jelenlétét jelzik a székletben.

Mérgező hepatitis

Hirtelen fejlődik. A betegség kialakulását a testhőmérséklet 38 ° C-ig és a feletti emelkedése, mérgezés jelei, súlyos fájdalom a jobb hipokondriumban jellemzi. Ezenkívül a betegnek érrendszeri rendellenességei vannak, a bőrön pontos vérzések és véralvadási zavarok vannak. Előfordulhat orrvérzés, fogíny, be nem gyógyult bőrhibák.

Súlyos esetekben a betegnél sárgaság alakul ki. A széklet világos színűvé válik, a vizelet sötét sörre emlékeztet. A toxikus encephalopathia jelenségeinek kialakulása lehetséges.

Az ilyen betegek nincsenek tisztában a környező valósággal, nincsenek tisztában cselekedeteikkel, agresszívek és nem megfelelőek. A segítségnyújtásra vonatkozó utasítások megkövetelik a toxikus encephalopathiában szenvedő betegek lágy rögzítését az ágyhoz.

cirrózis

A májcirrhosisban szenvedő betegek, akik hosszú ideje hepatotoxikus anyagokat használnak, fokozott fáradtságot és idegességet észlelnek. Objektíven felfedték a pókvénák, a tenyér erythema jelenlétét. A sclera icterikus, sárgaság, bőrviszketés, időnként orrvérzés jelentkezik.

Az ultrahangos adatok szerint az ilyen betegek mája megnagyobbodott, és 1-2 centiméterrel túlnyúlik a bordaív szélén. A lép megnagyobbodása is előfordul. A testhőmérséklet normális vagy subfebrilis értékekre emelkedhet. Egyes esetekben a hepatosplenomegalia nem alakul ki.

Folyami rák

A betegség első szakasza tünetmentes. A rák azonban gyorsan fejlődik, ezért a betegség kezdetétől számított 3-4 hét elteltével a beteg mája megnő, károsodásának első tünetei megjelennek:

  • keserűség a szájban;
  • fájdalom a jobb hypochondriumban;
  • sárgaság;
  • vérzés;
  • idegesség;
  • a végtagok remegése;
  • érhálózat a bőrön;
  • emésztési zavar.

A daganat kialakulásával a tünetek is fokozódnak. Az ascites, az epeúti elzáródás, a máj károsodott vérellátásának jelei csatlakoznak a meglévő jelekhez. A beteg lesoványodott, gyorsan fogy, nem hajlandó enni.

Ha összehasonlítja az ilyen emberek fényképeit a betegség kezdete előtt és után, észrevehetővé válik, hogy mennyit fogytak rövid idő alatt. Áttétek jelenlétében más szervek és rendszerek károsodásának jelei csatlakoznak a meglévő klinikai képhez.

Megjegyzés: a májrák szinte gyógyíthatatlan patológia, amely rövid időn belül a beteg halálához vezet. A citosztatikus terápia modern módszerei valamelyest meghosszabbíthatják az emberi életet, de az ötéves túlélési küszöböt az ilyen betegek legfeljebb 60%-a éri el.

A kezelés elvei

A patológia terápiájának alapja a toxikus hatás megszüntetése. Ez az intézkedés önmagában javíthatja a betegség prognózisát.

Például a "Belső betegségek" című monográfia második kötete szerint, amelyet az Orosz Tudományos Akadémia professzora és akadémikusa, N.A. Mukhina szerint az alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek ötéves túlélési aránya 30%, ha továbbra is alkoholt fogyasztanak, és 70%, ha elutasítják az alkoholos italokat.

Az alkohol mellett abba kell hagynia a hepatotoxikus antibiotikumok szedését, amelyek a következők:

  • amoxiclav;
  • oxacillin;
  • rifampicin.

Ha antibiotikum-terápiát kell végezni, a betegnek nem hepatotoxikus antibiotikumokat kell felírni, amelyek metabolizmusa a máj részvétele nélkül történik:

  • cefdinir;
  • cefuroxim;
  • cefalexin.

A májtoxinok használatának elkerülése mellett az étrend is számít. Májbetegségek esetén magas kalóriatartalmú táplálkozás (akár 3000 kcal / nap) ajánlott.

Ugyanakkor növelni kell a fehérje és a vitaminok mennyiségét az élelmiszerekben, csökkenteni kell a zsírokat. Megengedett magas fehérjetartalmú enterális keverékek, például Nutrison protison vagy Nutrison energy használata, de ezek ára meglehetősen magas (körülbelül 800 rubel / 1 liter termék).

A gyógyszeres kezelés a patológia típusától függ. A fő kezelési rendeket a következő táblázat tartalmazza:

Előrejelzések

A toxikus hepatopathia előrejelzései közvetlenül függnek a betegség lefolyásának súlyosságától, az expozíció típusától, a toxikus anyag folyamatos hatásának jelenlététől vagy hiányától. A fibrózis és a steatosis visszafordítható folyamatok. A prognózis számukra kedvező, ha a beteg betartja a kezelésre és az étrendre vonatkozó ajánlásokat. Hasonló a helyzet a toxikus hepatitis esetében is.

A cirrhosis és a májrák rendkívül kedvezőtlen prognózisúak. Az ilyen betegségekben szenvedő betegek nagy száma a folyamat kezdetétől számított 2-3 év elteltével hal meg. A tanfolyam gyors változata néhány héten vagy hónapon belül megölheti a beteget.

A májtranszplantáció megmentheti egy cirrózisos beteg életét. Ezt a műveletet azonban lehetetlen mindenki számára elvégezni, akinek szüksége van rá, a donorszervek hiánya és az ilyen kezelés magas költsége miatt.

Ha a rák a metasztázis stádiumában van, a transzplantációnak nincs értelme. A citosztatikus terápia némileg lelassítja a daganat növekedését és meghosszabbítja a beteg életét. Ez azonban csak palliatív jellegű. A cikkben található videóból többet megtudhat arról, hogy mi a mérgező májkárosodás, és hogyan nyilvánul meg.

A paracetamol dózisfüggő hatással van a májra. Nagy mennyiségű paracetamol véletlenül vagy öngyilkossági szándékkal történő alkalmazása esetén a májban masszív centrilobuláris nekrózis lép fel. A májkárosodás jelei a gyógyszer egyszeri, 10-15 g-os adagjával jelentkeznek, és néha kevesebb is. 25 g vagy több paracetamol lenyelése általában (bár nem mindig) halálos akut májelhalást okoz. A májkárosodás mértéke a paracetamol plazmakoncentrációjától függ: súlyos elváltozás alakul ki, ha a gyógyszer koncentrációja a beadás után 4 órával meghaladja a 300 mcg / ml-t; A májkárosodás 150 mcg/ml alatti gyógyszerkoncentráció esetén rendkívül valószínűtlen. A gyógyszer bevétele után 4-12 órával hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és sokk lép fel. 24-48 óra elteltével ezek a tünetek eltűnnek, de megjelennek a májkárosodás jelei. Gyakran a mérgezés kifejezett megnyilvánulása csak a gyógyszer bevételét követő 4-6. napon jelentkezik. Az aminotranszferázok aktivitása elérheti a 10 000 IU/l-t. Lehetséges vesekárosodás és szívizom károsodás.

A paracetamol aktív metabolitja, amely mikroszomális oxidációja során képződik, hepatotoxikus hatású. A glutation ehhez az anyaghoz kötődik és semlegesíti. A nagy mennyiségű metabolit képződésével azonban a máj glutation-tartalékai kimerülnek, a hatóanyag kovalensen kötődik a májsejtek fehérjéihez, és azok elhalását okozza. Ennek a folyamatnak a pontos mechanizmusa nem ismert.

A paracetamol hepatotoxikus hatása fokozódik alkohol és más olyan anyagok hatására, amelyek mikroszomális májenzimek indukcióját okozzák, valamint a glutation tartalékok csökkenésével, például éhezés során. Alkoholizmusban a paracetamol toxikus dózisa 2 g-ra csökkenthető A cimetidin gátolja a mikroszomális enzimeket, így csökkenti a toxikus metabolit képződését.

KEZELÉS. Kezdje gyomormosással, majd tüneti kezelést ír elő. A gyógyszermaradványok felszívódását aktív szén vagy kolesztiramin szájon át történő bevétele akadályozza meg. Ezeket a tevékenységeket legkésőbb 30 perccel a paracetamol bevétele után kell elvégezni. Ha 4 óra elteltével a plazma paracetamol tartalma meghaladja a 200 μg / ml-t, és 8 óra elteltével - 100 μg / ml-t, merkaptamint, ciszteint vagy acetilciszteint írnak fel. Segítenek megelőzni a hepatocita nekrózist, mivel olyan szulfhidril-csoportokat tartalmaznak, amelyek egy toxikus metabolit megkötéséhez, valamint a glutation szintéziséhez és redukciójához szükségesek. Legkésőbb a paracetamol bevétele után 8 órával célszerű felírni őket, de már 24-36 óra múlva is segíthetnek, későbbi időponttal a szulfhidril csoportokat tartalmazó gyógyszerek hatékonysága jelentősen csökken.


Az idézethez: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoxicitás - a Heptral // BC optimális korrekciójának legvalószínűbb okai és lehetőségei. 2013. 5. sz. S. 249

A máj biztosítja a szervezet energia- és plasztikszükségletét, emellett nagyrészt méregtelenítő funkciót is ellát. A klinikai, laboratóriumi és morfológiai jellemzők alapján a májkárosodás következő típusait különböztetjük meg:
- mitokondriális elváltozások - fibrózis kialakulása, néha az epeutak súlyos proliferációjával. Általában gyógyszerek (PM), parenterális táplálás provokálják;
- fibrózis - a legtöbb gyógyszer okozta májkárosodásban (LIPP) alakul ki. Rostos szövet rakódik le a Disse terében, és rontja a véráramlást a szinuszoidokban, ami nem cirrhotikus portális hipertóniát és hepatocita diszfunkciót okoz;
- a fehérjeszintézis megsértése - a hepatociták fehérje degenerációja az ebből eredő funkcionális, morfológiai és laboratóriumi következményekkel. A környezet jelentős mérgező hatása következtében alakul ki: mérgező szennyeződéseket tartalmazó élelmiszerek, alkohol, gyógyszerek, vírusos, mikrobiális, mérgező hatások;
- véna elzáródásos betegség - bizonyos növények (például macskagyökér) mérgező hatása következtében alakul ki, amelyek étrend-kiegészítők és termékek, gyógyteák, kínai gyógyszerek, beleértve a helyreállító, stresszoldó, álmatlanság kezelésére használt gyógyszerek részét képezik;
- hepatocanalicularis cholestasis - számos toxikus, toxikus-allergiás, toxikus-immun hatás hatására alakul ki: vírusos, alkoholos, gyógyászati, élelmiszer-, növényi, beleértve az étrend-kiegészítőket, gyógyteákat stb.;
- hipervitaminózissal összefüggő májkárosodás (különösen A). Morfológiailag ez Ito-sejt-hiperpláziában fejeződik ki, majd fibrózis és portális hipertónia kialakulásával. A gyógyszerek gyakran provokáló tényezőkként működnek, például a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek csoportja, amelyek hatásukat a citokróm P450-11D6-on keresztül fejtik ki, amelyet kifejezett polimorfizmus jellemez. Ebben a csoportban különleges helyet foglalnak el az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok, amelyek hepatitist okozhatnak, gyakran súlyos perifériás eozinofíliával és a portális traktusok eozinofil infiltrációjával;
- bármely toxikus faktor közvetett károsító hatása a májsejtekre, ödéma, "gyulladásos" infiltráció, hipoxia, allergia, idiosinkrácia által közvetített. Ugyanakkor a biokémiai vérvizsgálat rögzíti a transzaminázok szintjének emelkedését;
- a felsorolt ​​mechanizmusok bármelyikét beindító enzimek indukciója és kompetitív gátlása.
A hepatotoxicitás leggyakrabban felismert oka az alkohol. Az alkoholos májbetegség (ALD) magában foglalja a szisztematikus alkoholfogyasztásból adódó parenchymakárosodás számos változatát: steatosis, alkoholos hepatitis (AH) és májcirrhosis (LC). Az ALD kialakulására hajlamosító fő tényezők közé tartozik az elfogyasztott alkohol mennyisége, a nem, az alkohol-anyagcserében részt vevő enzimek genetikai polimorfizmusa és a tápláltsági állapot. Több napig tartó alkoholfogyasztás esetén fennáll a máj steatosis kialakulásának lehetősége, amely állapot, amikor a trigliceridek makrovezikuláris zárványai felhalmozódnak a májsejtekben. A betegség általában nem jelentkezik klinikailag, gyakran véletlen diagnosztikai lelet. Sokkal súlyosabb formája a magas vérnyomás, melynek megnyilvánulása rendszerint újabb alkoholos felesleg után jelentkezik. A CPU a BPA terminális szakasza.
Az ALD súlyos formáinak diagnózisa az alkoholfogyasztásra utaló anamnesztikus adatok tisztázásán, a májelégtelenség klinikai és laboratóriumi jeleinek azonosításán, valamint egyéb májbetegségek kizárásán alapul. Az alkohol adagját a Widmark-képlet alapján számítják ki: térfogat% × 0,8 = az alkohol mennyisége grammban 100 ml italonként. Az alkohol hepatotoxikus adagja 40-80 g/nap. tiszta etanol tekintetében. Az etanol toxikus hatásaival szembeni érzékenységet és a májkárosodás súlyosságát bizonyítottan befolyásolják olyan tényezők, mint az alkoholfogyasztás mennyisége és időtartama, az elfogyasztott alkoholos italok típusa, nem, etnikai hovatartozás és az enzimek, különösen az alkohol-dehidrogenáz genetikai polimorfizmusa. , acetaldehid-dehidrogenáz és citokróm P 450. A napi körülbelül 60 g etanolt fogyasztó egyének körülbelül 90%-ánál zsírmáj alakul ki. Ezenkívül az elhízás, a vas-túlterhelési szindróma, a hepatitis vírusfertőzés az ALD súlyosabb lefolyásával kapcsolatos tényezőkként ismert. Tanulmányok kimutatták, hogy még az esetek 5-15%-ában az absztinencia betartása esetén is megfigyelhető a fibrózis progressziója, amelyet cirrhosisba való átalakulás követ. Azt is megállapították, hogy ha az ilyen betegek továbbra is napi 40 g-nál nagyobb adagban fogyasztanak alkoholt. a progresszió kockázata a CP-ben 30%-ra nő. Gyakran a betegek gondosan elrejtik az alkohollal való visszaélés tényét. Ilyen helyzetben sok szerző speciális kérdőívek, például CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) és AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) használatát javasolja az anamnézis összegyűjtésekor. Az alkoholfüggőségben szenvedők körében a hepatitis C előfordulása meglehetősen magas, és meghaladja a 25%-ot. .
Az ALD-ben szenvedő beteg objektív vizsgálata a hosszan tartó alkoholfogyasztás stigmáit tárja fel: Dupuytren-kontraktúra, a parotis nyálmirigyek megnagyobbodása, a feminizáció jelei. Ezenkívül a fizikális vizsgálat feltárja az elülső hasfal vénáinak tágulását, telangiectasia, ödéma, ascites, megnagyobbodott és tapintásra gyakran fájdalmas máj. A magas vérnyomás jellegzetes laboratóriumi jelei közé tartozik a szérum transzaminázok szintjének emelkedése. Általános szabály, hogy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje több mint kétszerese a normálnak, de ritkán > 300 U / ml, az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje valamivel alacsonyabb (de Ritis index> 2); leukocitózis, hypocoagulation, hypoalbuminémia és hyperbilirubinémia fordul elő. Szükség esetén a differenciáldiagnózis körébe tartozik: nem alkoholos steatohepatitis, LIPP, akut vírusos hepatitis, Wilson-kór, autoimmun májbetegségek, α1-antitripszin-hiány. E betegségek kizárása érdekében a betegeknek tanulmányozzák a vírusmarkereket, az autoantitestek szintjét és a rézanyagcsere mutatóit. Bizonyos esetekben, amikor a laboratóriumi vizsgálatok eredményei kétségesek, felmerül a májbiopszia elvégzésének kérdése, amely a hypocoagulációban és az ascitesben szenvedő betegeknél a szövődmények magas kockázatával jár.
Az emberi szervezetben az etanol acetaldehiddé oxidálódik az alkohol-dehidrogenáz enzim részvételével, majd az acetaldehid-dehidrogenáz részvételével acetáttá. Mindkét reakcióban a nikotinamid-dinukleotid (NAD) koenzimként működik, NADH-vá redukálva. Az etanol kisebb része a sima endoplazmatikus retikulum mikroszómáiban acetaldehiddé oxidálódik a mikroszomális etanol-oxidációs rendszer (MEOS) által. Az acetaldehid hozzájárul a lipid-peroxidációhoz (LPO), az elektrontranszport lánc megszakításához a mitokondriumokban, a DNS-javítás elnyomásához és a kollagénszintézis stimulálásához. A fokozott lipid-peroxidáció a plazma és az intracelluláris membránok közvetlen károsodásához vezet, mivel csökken a foszfatidil-kolin tartalma. Ennek következménye a membrán permeabilitásának növekedése, valamint a membrántranszport és a receptor funkciók megsértése.
A hepatotoxicitást gyakran a gyógyszerek használatának meglehetősen veszélyes mellékhatásaként figyelik meg. Az orvos számára a LIPP komplex klinikai probléma a klinikai és morfológiai lehetőségek széles skálája, valamint a gyógyszerelvonáson kívüli kidolgozott, egyértelmű terápiaelvek hiánya miatt. Feltehetően a LIPP incidenciája 6-3,9/100 000 beteg. A világstatisztika szerint az akut és krónikus májbetegségek szerkezetében a LIPP 0,7 és 20% között mozog. Jelenleg a kábítószer-használat a májátültetést igénylő májelégtelenség vezető oka a fejlett országokban. Annak ellenére, hogy a májkárosító hatás miatt számos gyógyszert kivontak a használatból, vagy jelentős korlátozások vannak érvényben, a modern irodalom több mint 1000 hepatotoxicitást okozó gyógyszert ír le.
A hepatotoxikus gyógyszerek csoportjába, amelyek alkalmazása a betegek több mint 40% -ánál a LIPP kialakulásához vezet, az antibiotikumok (például tetraciklinek), gombaellenes szerek, tuberkulózis elleni szerek, hashajtók, amiodaron, metatrexát, szteroidok, ösztrogének, tamoxifen, nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, indometacin, ibuprofen), görcsoldók, érzéstelenítők, pszichotróp szerek, antidepresszánsok. A hepatotoxicitás a humán immundeficiencia vírus proteáz gátlóit alkalmazó, rendkívül aktív antiretrovirális terápia jellegzetes szövődménye. A kockázata megnő a hepatitis B és C vírusok egyidejű fertőzése esetén, számos daganatellenes szer magas hepatotoxicitással is rendelkezik. A hepatotoxikus hatások az egyik fő oka a kemoterápiás gyógyszerek alacsonyabb dózisainak és a kemoterápia késleltetett ciklusainak, amelyek mindkettő rontja a kezelés kimenetelét.
Ismeretes, hogy csak a máj távolít el a szervezetből minden lipofil anyagot, beleértve a gyógyszereket is, vízben oldódó anyagokká biotranszformálva, amelyeket a különböző kiválasztó szervek választanak ki. A gyógyszer farmakokinetikája négy szakaszból áll: a gyógyszer kötődése a plazmafehérjékhez, a vérárammal való transzport a májba, a hepatociták általi felszívódás (máj clearance) és a gyógyszer vagy metabolitjainak kiválasztása a vizelettel vagy az epével. A hepatocita sima endoplazmatikus retikulumában a monooxigenázok, a citokróm C-reduktáz és a citokróm P450 enzimrendszer részvételével a gyógyszerek hidroxilációja vagy oxidációja toxikus metabolitok képződésével (I. fázis). Ezenkívül bekapcsolják a metabolitok biotranszformációjának mechanizmusait, nevezetesen sok endogén molekulával - glutationnal, glükuronidokkal, szulfátokkal stb. - való konjugációjukat, amelyek célja toxicitásuk csökkentése (II. fázis). A következő lépés az aktív transzcitoszolikus transzport és a képződött anyagok májsejtből történő kiválasztása a citoplazmában, a hepatocita bazolaterális és canalicularis pólusán lokalizált hordozófehérjék, enzimek és pumpák részvételével (III. fázis). A gyógyszerek kinetikájának megsértése az anyagcsere bármely szakaszában szervi elváltozások kialakulásához vezethet, elsősorban a májban. A gyógyszerek metabolizmusa során hepatotoxikus anyagok képződnek, mind ebben a gyógyszerben, mind pedig idioszinkratikus típusúak. Ezeknek a toxinoknak a májsejtekre gyakorolt ​​hatásától függően a kóros folyamatok két csoportját különböztetjük meg:
1) immunfüggetlen toxikus, amelyet a gyógyszer-metabolitok káros hatásai okoznak, amelyek előre láthatóak, dózisfüggőek és a terápia megkezdésétől számított néhány napon belül jelentkeznek;
2) immunmediált idioszinkratikusak, amelyek a szokásos terápiás dózisban történő gyógyszerszedés kezdetétől eltérő időpontokban (egy héttől egy évig vagy még tovább) előre nem látható módon fejlődnek ki.
A legtöbb gyógyszer egyedi hatásokat vált ki. A LIPP kialakulását hajlamosító tényezők: májbetegségek jelenléte májsejt-elégtelenség jeleivel, csökkent máj véráramlás, női nem, több gyógyszerészet (három vagy több gyógyszer egyidejű alkalmazása, beleértve az alternatív gyógyászatot), idős kor, fogyás, terhesség , szigorú vegetarianizmus , parenterális táplálkozás, környezetszennyezés nehézfémekkel és dioxinokkal, valamint a háztartási vegyszerek ellenőrizetlen használata. Így a hepatotoxicitás az orvos által vártnál sokkal gyakoribb lehet, különösen az alapellátásban.
Megállapítást nyert, hogy a májsejteket nem annyira maga a gyógyszer károsítja, hanem annak metabolitjai, amelyek képződése és spektruma genetikailag meghatározott. A citokróm P450 enzimek genetikai variabilitása, valamint a hepatocita konjugációs rendszerek összetételének és aktivitásának környezeti tényezők hatására kialakult polimorfizmusa alapozza meg a toxikus és idioszinkratikus reakciókra való egyéni érzékenységet, és magyarázza azt a tényt, hogy egyes gyógyszerek különböző betegekben eltérő LIPP-t okozhatnak. A LIPP-ben a kóros folyamat általában hepatociták, cholangiocyták, stellate (Ito-sejtek) és endothelsejteket érint, ami a májelváltozások klinikai és morfológiai változatainak széles skálájának kialakulásához vezet. A LIPP-ben a hepatociták patológiája három patomorfológiai változatban nyilvánul meg: nekrózisban, zsíros degenerációban és a májsejt diszfunkciójában annak szerkezeti rendellenességei hiányában. A hepatocita nekrózis összefüggésbe hozható a gyógyszerek közvetlen toxikus vagy immunmediált hatásaival. A hepatociták közvetlen toxikus károsodását a citokróm P450 enzimrendszer részvételével nagyszámú mérgező anyag és erősen reakcióképes molekula képződése okozza, amelyek fokozzák az LPO-t a membránokban, amelyek permeabilitásuk növekedésével és a sejtek egyensúlyának felbomlásával járnak. ionok, az ATP-szint csökkenése, a létfontosságú funkciók megsértése és a sejtnekrózis kialakulása. A hepatocita citolízisnek ez a mechanizmusa áll a legtöbb akut és krónikus gyógyszer-indukált hepatitis, köztük a steatohepatitis (SH) hátterében.
Az immunrendszer által kiváltott hepatotoxicitás a gyógyszer metabolitjainak azon képességének köszönhető, hogy elnyerjék a haptének tulajdonságait, kötődjenek a hepatocita fehérjékhez, és neo-autoantigénként működjenek, tovább aktiválva a T-sejtek külső sejtmembránjait, és autoantitesteket termelnek. Ez utóbbiak a hepatociták sejtmembránján rögzített autoantigénekhez kötődnek, és a kialakuló immunkomplexek az autoantitest-függő citolitikus és gyulladásos reakciók kiváltó mechanizmusai. Az immunmediált akut hepatitis ritka, de gyakran átalakul krónikus hepatitissé és cirrhosisba. A gyógyszerek és metabolitjaik gátolhatják a mitokondriális β-oxidációt és/vagy a légzési láncokat oxidatív stressz kialakulásával és a sejtmetabolizmusnak az anaerob útvonalra való átvitelével. Ugyanakkor tejsavas acidózis és túlzott szabadgyökök esetén a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) szintézise megszakad, és a trigliceridek (TG) felhalmozódnak a sejtben. Klinikailag a betegek nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) alakulnak ki steatosis (a májfunkciós tesztek nem változnak) vagy FH (emelkedett aminotranszferázszint, egyéb eltérések lehetségesek) jelenlétében. A gyógyszerek és metabolitjaik képesek megzavarni az enzimek és transzportfehérjék működését anélkül, hogy a májsejteket jelentős mértékben károsítanák. Ennek eredményeként a hepatocelluláris diszfunkció képe alakul ki nekrózis hiányában. Ennek a patológiának a tipikus megnyilvánulása a kompetitív nem konjugált hiperbilirubinémia vagy az izolált konjugált hiperbilirubinémia, valamint a gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGTP) szintjének emelkedése a citokróm P450 enzimek indukciója miatt, a májfunkciós tesztek egyéb változásainak hiányában. A kolesztázis kialakulása az epekomponensek kiválasztásában részt vevő enzimek blokkolására, a hepatocita epepólusának, valamint az intra- és extralobuláris epeutak cholangiocitáinak károsodására épül a gyógyszer-metabolitok által. Az intrahepatikus cholestasis intralobulárisra (hepatocelluláris és / vagy canalicularis) és extralobulárisra osztható, a portális traktusok epevezetékeinek hámjának károsodásával. A gyógyszer által kiváltott cholestasis lehet független folyamat vagy más LIPP szindrómák egyike. A csillagsejtek gyógyszerek és metabolitjaik általi irritációja vagy a hepatociták nekrózisa következtében, amelyet a kötőszöveti komponensek felhalmozódása a Disse terekben és a szinuszoidok kapillarizálódása kísér, septumfibrózis és cirrhosis alakul ki. Más LIPP-k, beleértve a májérbetegséget, a granulomatosus hepatitist és a jóindulatú daganatokat, ritkák, és fejlődési mechanizmusaik nem jól ismertek.
A LIPP diagnózisát akkor állítják fel, ha a kórelőzményben bármilyen gyógyszer vagy alternatív gyógyszer szedésére utaltak, egyéb okok kizárásával, és elsősorban vírusos hepatitis (hepatitis A, B, C, citomegalovírus, Epstein-Barr stb.), autoimmun hepatitis, a máj és az eperendszer metabolikus és kolesztatikus betegségei. A gyógyszerek májkárosodásban betöltött etiológiai szerepének megerősítésére a következő paramétereket veszik figyelembe:
1. A gyógyszer bevétele és a hepatotoxicitás kialakulása közötti időintervallum 5-90 nap (feltehetően), 90 vagy több nap (határozottan).
2. A károsodott funkciók 50%-os csökkenése gyógyszerelvonás után 8 napon belül (nagyon valószínű), ha a májenzimek emelkedése 30 napon belül csökken hepatocelluláris és 180 napon belül cholestaticus májkárosodás esetén (feltehetően).
3. A májbetegség egyéb okainak kizárása.
4. Hasonló májelváltozások kialakulása (az enzimszintek legalább 2-szeres emelkedése) ismételt gyógyszeradagolás esetén, ha megengedett.
A máj kóros elváltozásainak kialakulását a gyógyszerek szedésével összefüggésben tekintik az első három kritérium vagy az első három és negyedik kritérium közül kettő megléte esetén. A LIPP klinikai megnyilvánulásai általában nem specifikusak, és az enyhe dyspepsia (hányinger, étvágytalanság, hasi diszkomfort) hiányától vagy jelenlététől a laboratóriumi vizsgálatokban bekövetkezett kisebb változásokkal a súlyos citolitikus és cholestaticus szindrómákig terjedhetnek sárgasággal és bizonyos esetekben a kialakulásával. akut májelégtelenség májkómával és halállal. Számos betegnél szisztémás immunmediált túlérzékenységi reakciók alakulhatnak ki bőrkiütéssel, lymphadenopathiával, eosinophiliával. Hepatotoxikus dózisfüggő gyógyszerek alkalmazásakor a patológiás hatások az alkalmazás kezdetétől számított néhány napon vagy héten belül alakulnak ki, és a gyógyszerek májra gyakorolt ​​hatásának mechanizmusától függenek. Az immunmediált hatású gyógyszerek alkalmazásakor viszont a látens idő időtartama több hét vagy hónap.
A LIPP típusának diagnosztizálásában jelentős szerepe van a biokémiai májminták értékelésének, citolízis, cholestasis, immungyulladás és hepatocelluláris elégtelenség szindrómák felszabadulásával. A hepatocita citolízis (a folyamat aktivitása) markere az ALT, AST és a teljes bilirubin szintjének emelkedése a konjugált frakciók túlsúlyával. Ugyanakkor vannak: alacsony aktivitás, az ALT, AST szintjének növekedésével 2 normáig és normál szérum bilirubinszinttel; mérsékelt - az ALT, AST szintjével 5 normáig és normál szérumbilirubinszinttel; magas aktivitás - ALT, AST tartalommal 5 norma felett, emelkedett vagy normál szérumbilirubinszint mellett. Több mint 30 évvel ezelőtt H. Zimmerman kimutatta, hogy a sárgaság kialakulása gyógyszer okozta hepatocelluláris károsodásban rendkívül veszélyes jel, amely 10%-kal növeli a halálozás valószínűségét. Azóta bevezették a "Hy's Rule" vagy a "Hy's Law" kifejezést a súlyos, kábítószer okozta májkárosodás jelzőjeként, amelyet olyan helyzetekre használnak, amikor a kábítószer-használat több mint egy az ALT-szint háromszoros emelkedése a teljes bilirubinszint kétszeres vagy nagyobb növekedésével kombinálva.epeelzáródás (epepangás) vagy Gilbert-szindróma hiányában. A hepatocita nekrózis vezető mechanizmusától függően tanácsos megkülönböztetni a citolitikus szindróma következő patogenetikai változatait, amelyeket figyelembe kell venni a LIPP kezelési taktikájának kiválasztásakor:
- májsejtek nekrózisa kolesztázis és autoimmun rendellenességek nélkül, a fokozott lipidperoxidáció miatt. Biokémiai markerek: a szérum ALT, AST emelkedése normál alkalikus foszfatáz (AP), GGTP, gamma-globulin tartalom mellett;
- hepatocyták nekrózisa intralobuláris kolesztázissal. Biokémiai markerek: megemelkedett ALT, AS, GGTP, esetleg alkalikus foszfatáz szint, de legfeljebb két norma;
- hepatocyták nekrózisa extralobuláris (ductuláris) kolesztázissal. Biokémiai markerek: az ALT, AST, GGTP, valamint az alkalikus foszfatáz szintjének kétszeri vagy többszöri növekedése;
- autoimmun eredetű hepatociták nekrózisa. Biokémiai markerek: az ALT, AST, gamma-globulinok szintjének másfélszeres vagy nagyobb emelkedése, keringő immunkomplexek (CIC), immunglobulinok.
A cholestasis-szindróma biokémiai markerei a szérum GGTP, az alkalikus foszfatáz és egyes esetekben a teljes bilirubin növekedése, a konjugált bilirubin túlsúlya mellett. Intralobuláris cholestasis esetén vagy a GGTP (hepatocelluláris cholestasis) izolált növekedése, vagy a GGTP szintjének növekedése az alkalikus foszfatáz kétszeresét meg nem haladó növekedéssel kombinálva (kanalicularis kolesztázis). Az extralobuláris (ductuláris) kolesztázist a GGTP szintjének és az alkalikus foszfatáz tartalmának növekedése jellemzi, amely kétszer vagy többször meghaladja a normát. Az immungyulladás szindrómájára az ALT és az AST szintjének emelkedésével együtt a gamma-globulinok, valamint a CEC és az immunglobulinok tartalmának másfélszeres vagy nagyobb emelkedése jellemző.
Hepatocelluláris elégtelenség szindróma jelenlétében a protrombin index csökkenése vagy a protrombin idő és gyakran az albuminszint növekedése figyelhető meg. A hepatotoxicitás általános kritériumait az 1. táblázat tartalmazza. A 2. táblázat felsorolja azokat a tényezőket, amelyek hajlamosak a gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitásra.
A toxikus faktor megszüntetése fontos pont a hepatotoxicitás megszüntetésében. A megvonás az elsődleges és az egyik fő terápiás intézkedés az ALD bármely formája esetén. A LIPP kezelése az összes gyógyszer eltörlésére korlátozódik, kivéve az egészségügyi okokból szükségeseket. A hepatotoxicitás patogenetikai terápiájaként hepatoprotektorokat alkalmaznak, amelyek kiválasztása a betegség kialakulásának vezető mechanizmusát figyelembe véve történik. Patológiás folyamatok a májban, amelyben hepatoprotektorokat használnak: hepatociták nekrózisa és zsíros beszűrődése, intra- és extralobuláris cholestasis, fibrózis. Az ALD és a LIPP kezelésében használt fő hepatoprotektorok: urzodezoxikólsav, esszenciális foszfolipidek, szilimarin, hepatocelluláris metabolikus ciklusok összetevői: α-liponsav, ademetionin. Magas fokú hepatitis aktivitás, valamint immunmediált reakciók esetén glükokortikoszteroidokat alkalmaznak.
Számos vizsgálat eredménye szerint a bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából az adenozil-metionin (S-adenozil-L-metionin) a leghatékonyabb hepatotoxicitást korrigáló gyógyszerek közé tartozik. Az adenozil-metionin egy természetes anyag, amely endogén módon metioninból és adenozinból szintetizálódik a metionin-adenozil-transzferáz enzim hatására. Ez egy természetes antioxidáns és antidepresszáns, amely a májban képződik, legfeljebb 8 g / nap mennyiségben. és minden szövetben és testnedvben jelen van, a legnagyobb koncentrációban - a képződési és fogyasztási helyeken, pl. a májban és az agyban. A máj adenozil-metionin bioszintézisének csökkenése a krónikus májkárosodás minden formájára jellemző. Először Olaszországban írta le G.L. Cantoni 1952-ben. Az adenozil-metionin először Heptral néven jelent meg az orosz gyógyszerpiacon.
Számos kísérleti és klinikai vizsgálat igazolta az adenozil-metionin (Heptral) hepatoprotektor hatásosságát, amelyet az orvosok jól ismernek, ezért ebben a minőségében alkalmazzák. Az adenozil-metioninnak 7 hatása van: méregtelenítő, antioxidáns, choleretic, cholekinetic, antidepresszáns, neuroprotektív, regeneráló. A legtöbb májbetegséget ezen enzim aktivitásának csökkenése kíséri, ami természetesen az adenozil-metionin termelésének és a biológiai reakciók lefolyásának megsértéséhez vezet. A májban az adenozil-metionin szükséges szerkezeti elemként működik három fontos biokémiai folyamatban: transzmetilációban, transzszulfonációban és aminopropilezésben. F. Hirata és mtsai. kimutatták a metiláció fontosságát a hepatocita membránok működésének és integritásának fenntartásában. Az adenozil-metionin (Heptral) a fő endogén metilcsoport donor a biológiai transzmetilációs reakciókban. Részt vesz a nukleinsavak és fehérjék szintézisében, jelentős szerepet játszik a poliaminok szintézisében, és ciszteinforrás, amely a glutation, a fő endogén hepatoprotektor képződéséhez szükséges.
A glutation számos alapvető funkciót lát el, beleértve a szabad oxigéngyökök semlegesítését, a tioszulfid cseréjét, a cisztein tárolását és átvitelét, a reaktív metabolitok konjugását és semlegesítését a xenobiotikumok biotranszformációja során. Az elégtelen glutation tartalom fokozott érzékenységet okoz az oxidatív stresszel szemben. A májsejtekben hiánya az ademetionin-szintetáz inaktiválódását is okozza, ami a glutation további kimerülését okozza a májban. Ezenkívül az adenozil-metionin más tiolvegyületek, például cisztein, taurin, koenzim A prekurzoraként szolgál. A glutation mellett a taurin is fontos szerepet játszik a máj méregtelenítő funkciójában. Kísérleti vizsgálatok kimutatták az adenozil-metionin (Heptral) alkalmazásának hatékonyságát a szén-tetraklorid, D-galaktózamin, acetaminofen, alkohol stb. által okozott májkárosodás kezelésében. A klinikai vizsgálatok során az adenozil-metionin (Heptral) alkalmazása lehetővé tette a májátültetés elhalasztását és az alkoholos májbetegségben szenvedő betegek túlélésének növelését. Ezenkívül a Heptral jótékony hatást fejt ki a terhes nőknél kialakuló intrahepatikus kolesztázisban és a krónikus, nem alkoholos májkárosodásban. Megállapítást nyert, hogy az adenozil-metionin hatással van a nitrogén-monoxid cseréjére is, csökkentve az indukálható NO-szintáz termelődését, valamint a citokin egyensúlyra, gyulladásgátló citokinek irányába tolva el. További pozitív hatásként az adenozil-metionin (Heptral) antidepresszáns hatása jegyezhető meg.
Az adenozil-metionin (Heptral) hatékonyságát 220, biopsziával igazolt májbetegségben szenvedő beteg kezelésében egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat igazolta. A felvételi kritérium a teljes és a konjugált bilirubin szintjének, valamint a szérum ALP aktivitásának legalább kétszeres növekedése volt. A Heptral hatékonysága 1600 mg-os dózisban a cholestasis klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásaival összefüggésben a placebóval összehasonlítva bizonyított. Az adenozil-metionin (Heptral) azon képességét, hogy csökkenti az epe litogén tulajdonságait, az epe koleszterinnel való telítési indexének értékelése alapján is kimutatták. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatot is végeztek, amelyben 123 alkoholos cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, 2 csoportra osztva, akik 1200 mg adenozil-metionint (Heptral) vagy placebót szedtek 2 évig. A mortalitás és a májátültetés szükségessége a kezelés végén a főcsoportban 16% volt, szemben a placebocsoport 30%-ával (p = 0,077), valamint a súlyos C osztályú cirrhosisban szenvedő betegeknél Child-Pugh szerint (Child- Pugh), az arány 12% és 29% volt (p=0,025).
Számos tanulmány kimutatta az adenozil-metionin (Heptral) nagy hatékonyságát a gyógyszerek által kiváltott hepatotoxicitás kezelésében és megelőzésében. Ezen túlmenően a LIPP korrekciójával kapcsolatos munka különösen fontos a daganatos betegek kezelésében, amikor a gyógyszeres hepatotoxicitást okozó gyógyszer megszüntetése jelentősen rontja az alapbetegség kezelésének hatékonyságát, és ennek következtében az életkilátásokat. . Egy hazai nyílt klinikai és biokémiai vizsgálatban, amelyet az Orosz Rákkutató Központ Állami Intézményében végeztek, N.I. N.N. Blokhin, az Orosz Orvostudományi Akadémia munkatársa, 44, a kábítószer-hepatotoxicitás következtében hepatocelluláris elégtelenséggel járó hemoblasztózisban szenvedő beteget figyeltek meg. A kezelési rend adenozil-metionint (Heptral) tartalmazott 400-800 mg intravénás vagy intramuszkuláris vagy 400-800 mg orális adagban naponta kétszer. a máj funkcionális állapotának stabil normalizálódásáig. A kúra időtartama legalább 30 nap volt, szükség esetén a kúra meghosszabbításával. A hepatotoxicitás kockázati tényezőivel rendelkező betegeknek a kemoterápia teljes időtartamára Heptral-t írtak fel. A hematopoiesis felépülési időszakában, komplikációk hiányában, a kolesztázis és citolízis szindrómák markereinek (ALT, AST, alkalikus foszfatáz, GGTP, bilirubin) szintjének csökkenése, a malondialdehid szint normalizálódása irányába mutatott. kezdeti értékek. A betegek klinikai állapota a kezelés 8-14. napjára javulni kezdett, és az alvási ritmus normalizálódása vagy a nappali álmosság jelentős csökkenése, javult a memória, az általános közérzet, az aszténiás szindróma gyengülése és a depresszió jelei jellemezték. , valamint az antidyspeptikus hatás fokozódása. A betegek 50%-ánál normalizálódtak a pszichometriai tesztek mutatói, a többinél javultak. Megállapították, hogy az adenozil-metionin (Heptral) védő hatása a legtöbb betegnél csökkenti a polikemoterápiás protokollokban (PCT) a májkárosodáshoz kapcsolódó kényszerváltoztatások számát.
Az elért hatás lehetővé tette a szerzők e csapatának, hogy folytassa a vizsgálatot egy 60 betegből álló csoportban, ahol a Heptral dózisát 800-1600 mg-ra emelték intravénásan vagy intramuszkulárisan vagy orálisan 800/1200-1600 mg napi dózis mellett. Az adenozil-metionin (Geptral) kijelölése hozzájárult a redox állapot normalizálásához a nitrogén-monoxid, a szuperoxid-diszmutáz, a malondialdehid szintjének csökkenésével, valamint a glutation és a glutation-S-transzferáz értékének növekedésével. Ennek fényében a citolízis és a kolesztázis markereinek szintje jelentősen csökkent. A Heptral rákos betegek hepatotoxicitásának megelőzésére és kezelésére való alkalmazásának hatékonyságára vonatkozó tanulmány folytatásaként, N.N. A Blokhin RAMS klinikai megfigyelést végzett a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban egy 19 különböző rosszindulatú daganatos és normál kezdeti transzaminázszintű betegből álló csoportban a kemoterápia által kiváltott hepatotoxicitás kezelésében. A Heptral napi kétszeri 400 mg-os adagja. 4 héten belül. az I. fokú hepatotoxicitásban szenvedő betegeknél a PCT hátterében a betegek 83,3% -ánál lehetővé tette a citolízis megnyilvánulásainak teljes megszüntetését anélkül, hogy a PCT-sémákat megváltoztatták volna. A terápia meghosszabbítása további 2 héttel. ebben a csoportban a betegek 100%-ában biztosította a szérum transzaminázok normalizálódását. A Heptral 400 mg-os adagja naponta kétszer. stabilizálta az ALT és AST szintjét a II fokú hepatotoxicitásban szenvedő betegeknél, a transzaminázok szintjét az alsó határon tartva ebben a csoportban. Ez lehetővé tette a betegek számára, hogy teljes mértékben és ütemezetten kapják a PCT-t. A szérum transzaminázok normalizálása érdekében a II. fokozatú hepatotoxicitásban szenvedő betegeknél a Heptral-kezelést 2-4 hónapra meghosszabbították. a PCT-sémától való eltérések nélkül. A Heptral orálisan 400 mg naponta kétszer. nem okozott mellékhatásokat, és a betegek jól tolerálták. Így a Heptralt kísérőterápiaként javasolták a citosztatikus PCT során fellépő hepatotoxicitás kezelésében.
Az evidencia egy sor olyan tanulmány is, amelyet olasz kutatók végeztek a kábítószer okozta hepatotoxicitás megelőzésére és korrekciójára rákos betegeknél. D. Santini et al. 2003-ban publikálta egy nyílt vizsgálat eredményeit, amelyet az idõsebb betegek (medián életkora 63 év) onkológiai populáció körében végeztek. A vizsgálatban rosszindulatú daganatos és hepatotoxicitásos betegek vettek részt, amelyek először a kemoterápia hátterében alakultak ki; a hepatotoxicitás kritériumaként a transzaminázok 2,5-4 normás tartományban történő növekedését vették figyelembe. A betegek napi kétszer 400 mg-os adenozil-metionint írtak fel. a kemoterápia során és azok között. A vizsgálat a transzaminázok és a kolesztázis enzimek aktivitásának több mint 30%-os csökkenését mutatta ki minden egyes betegnél, függetlenül a májmetasztázisok jelenlététől vagy hiányától. A kezelés eredményeként csak egy betegnek kellett csökkentenie a kemoterápia adagját, és csak három betegnek kellett elhalasztani a további kúrákat. Ugyanakkor az adenozil-metioninnak nem volt mellékhatása a kezelés során. A védőhatás a következő kemoterápia során is fennmaradt, jelentősen csökkentve a kúrák áthelyezésének gyakoriságát vagy a kemoterápiás gyógyszerek dózisának csökkentését a transzaminázok emelkedett szintje miatt.
Egy másik randomizált, kontrollált, kettős vak vizsgálatban S. Nei et al. értékelte a Heptral hatékonyságát az immunszuppresszáns ciklosporin által kiváltott gyógyszer okozta hepatitis megelőzésében. A vizsgálatban súlyos exudatív pikkelysömörben szenvedő betegek vettek részt, akiket két egyenlő csoportra osztottak. Az első csoportba tartozó betegek a ciklosporinnal végzett fő kezelés mellett adenozil-metionint (Heptral) kaptak napi 1 alkalommal 400 mg dózisban; a második (kontroll) csoport betegei nem részesültek metabolikus kezelésben. A vizsgálat során a kontrollcsoportba tartozó betegek felénél a transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintje emelkedett, míg a főcsoportba tartozó betegeknél egyetlen esetben sem emelkedett a májenzimek szintje, ami lehetővé tette számukra a kezelés sikeres befejezését ciklosporin.
2011-ben publikálták az adenozil-metionin szerepét a hepatotoxicitás megelőzésében 105, FOLFOX-szal adjuváns terápiában (fluorouracil + kalcium-folinát + oxaliplatin) kapott vastag- és végbélrákos betegen végzett retrospektív vizsgálat eredményeit. A betegeket 2 csoportba randomizálták: az összehasonlító csoportban csak PCT-t kaptak, a főcsoportban 60 beteg kapott napi kétszer 400 mg adenozil-metionint (Heptral) a kemoterápia teljes időtartama alatt. intravénásan. Hepatotoxicitást szignifikánsan és szignifikánsan ritkábban regisztráltak az adenozil-metioninnal (Heptral) kezelt csoportban, és súlyossága szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az összehasonlító csoportban. Ennek megfelelően az első csoportban a betegek 71%-ánál fordult elő kúraáthelyezés, dóziscsökkentés vagy kezelés megszakítása, míg az adenozil-metionint (Heptral) kapó csoportban a kezelési protokoll megsértését csak az esetek 14%-ában észlelték. Az adenozil-metioninnal (Heptral) végzett kezelés végére a citolízis és kolesztázis olyan markereinek szignifikáns csökkenése volt kimutatható, mint az AST és az ALT, a GGTP és a teljes bilirubin. Az ALP és az LDH szintje is csökkent.
Hasonló vizsgálati tervet alkalmaztak 78, áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő beteg megfigyelésekor. A betegeket 2 csoportba randomizálták: 46 beteg kapott bevacizumab + XELOX kezelést (oxaliplatin + capecitabin) 3 héten keresztül, és 32 beteg kapott intravénás adenozil-metionint (Heptral) 400 mg naponta kétszer a daganatellenes kezelés mellett. A hepatotoxicitás összes markerének mediánja, kivéve az ALP-t, a második csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az elsőben. A szerzők vizsgálatához hasonlóan a hepatotoxicitást szignifikánsan ritkábban regisztrálták az adenozil-metioninnal (Heptral) kezelt csoportban, és súlyossága szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az összehasonlító csoportban. A kezelési protokoll változását a kurzus áthelyezése, a dózis csökkentése, a kemoterápia megszakítása formájában az első csoportban a betegek 100%-ánál észlelték, szemben a második csoport 37,5%-ával.
A Heptral hatékonyságát a mellrák (BC) kombinált és komplex kezelésének modelljén végzett hazai retrospektív multicentrikus eset-kontroll vizsgálat is igazolta. 1993 és 2003 között 4 moszkvai és szamarai klinikán több mint 4200 archív kórtörténetet és 2900 ambuláns feljegyzést elemeztek emlőrákos betegekről. A vizsgálatban 1643 beteg vett részt, akiket az emlőrák orvosi és gazdasági normái szerint kezeltek/konzultáltak. Összességében 439 (26,7%) betegnél észleltek akut hepatotoxicitást a Nemzeti Amerikai Rákkutató Intézet kritériumai szerint a kötelező látogatások során. Betegszámuk közül csak 158-nál (36,0%) intézkedtek a tervezett viziteken észlelt hepatotoxicitás miatt annak korrekciójára. A kapott adatok alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a PCT során nagy gyakorisággal fordult elő gyógyszer-indukált hepatotoxicitás daganatos betegekben, ami korrekciós hepatoprotektorok felírását tette szükségessé. A vizsgálat során nagy mennyiségű bizonyítékot gyűjtöttek össze, amely jelzi a Heptral alkalmazásának nagy hatékonyságát ezeknél a betegeknél. A hepatotoxicitás kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a gyógyszer felírásának célszerűsége beigazolódott. A szerzők meghatározták a Heptral leghatékonyabb kétlépcsős adagolását: először intravénás beadást, majd az átállást a hosszú távú orális adagolásra.
Ismeretes, hogy ALD-ben a foszfatidil-etanolamin-metiltranszferáz aktivitása csökken. Általában a foszfatidil-kolint foszfatidil-etanol-aminból állítják elő metilációval, adenozil-metionin részvételével. Ezenkívül ALD-ben szenvedő betegeknél a máj adenozil-metionin-tartalma már a steatosis stádiumában csökken, miközben az S-adenozil-metionin-szintetáz aktivitása normális marad. Az adenozil-metionin csökkenése korrelál az oxidatív stressz indikátoraival, mint például a 4-HNE (az egyik mérgező aldehid) szintjének növekedésével és a glutation szintjének csökkenésével, ami a mitokondriumok károsodásához kapcsolódik. A szervezetben adenozil-metionin képződik a metionin ATP és az S-adenozil-metionin szintetáz enzim homociszteinné, valamint cisztein és glutation antioxidánsok részvételével történő átalakulása során. Ezen hatások következtében megnövekszik a szabad gyökök és más toxikus metabolitok eliminációja a májsejtekből. Másrészt a lipopoliszacharidok bélfalon keresztül történő transzlokációja fontos szerepet játszik az AH patogenezisében. A lipopoliszacharid komplexben lipopoliszacharid-kötő fehérjével kölcsönhatásba lép a Kupffer-sejtmembránon lévő CD14-gyel.
A kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei alapján a híres J.M. Mato, hogy értékelje az adenozil-metioninnal (1,2 g/nap) végzett kezelés hatékonyságát 123 alkoholos cirrhosisban szenvedő betegen egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban, 24 hónapon keresztül. A betegek 84%-ánál a diagnózist szövettanilag megerősítették. A cirrhosis súlyosságának értékelésekor 75 beteget Child-Pugh A osztályba, 40 beteget B osztályba, 8 beteget C osztályba soroltak be. A kezelés hatékonyságát a túlélési arányok vagy a 2 évnél rövidebb ideig tartó májátültetés alapján értékelték. A teljes mortalitás a vizsgálatok végén 16% volt az adenozil-metionin csoportban és 30% a placebo csoportban, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Amikor az előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeket (C osztály) kizárták az adenozil-metionint kapó csoportból, a „teljes mortalitás – májátültetés” mutató szignifikánsan magasabb lett a placebo-csoportban, mint az adenozil-metioninnal kezelteknél (p = 0,046). Ezek az eredmények megerősítik, hogy az adenozil-metionin hosszú távú alkalmazása javíthatja a túlélést vagy meghosszabbíthatja a májátültetést alkoholos cirrhosisban szenvedő betegeknél, különösen a kompenzált és szubkompenzált stádiumú betegeknél. Így az ademetionin alkalmazása ALD-ben szenvedő betegeknél csökkenti a májkárosodást azáltal, hogy megakadályozza az endogén adenozil-metionin és glutation szintjének csökkenését. A kompenzált és szubkompenzált cirrhosisban, valamint az ALD enyhébb formáiban szenvedő betegeknek optimális az adenozil-metionin felírása.
A kezelés hosszú ideig ajánlott - több hónaptól egy évig vagy tovább. Hosszú távú használat esetén az adenozil-metionin javítja az ALD-ben szenvedő betegek várható élettartamát. Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a Heptral alkalmazása az ALD kezelésében növeli a glutation szintjét a májszövetben, és ezen betegek túlélésére is pozitív hatással van (különösen a betegség súlyos formáiban). Az A és B osztályú alkoholos cirrhosisban szenvedő betegeknél (a Child-Pugh besorolás szerint) a Heptral alkalmazása a mortalitás 29%-ról 12%-ra csökkenéséhez vezet.
Az enyhe és közepesen súlyos hipertónia terápiás taktikáját a következőképpen határoztuk meg. Enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában szenvedő, DF-ben szenvedő betegek<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
A Heptral használatának fontos szempontja az antidepresszáns hatása, tk. érzelmi problémák szinte minden alkoholfogyasztó betegnél előfordulnak, akiknél általános depresszió és érzelmi zavarok tünetei vannak. A depresszió megnövekedett alkoholfogyasztáshoz vezethet, ördögi kört létrehozva. A depresszió gyakran olyan betegségeket kísér, amelyek PCT és számos más hosszú távú gyógyszer alkalmazását igénylik, ami mind az alapbetegséggel, mind pedig bizonyos gyógyszerek mellékhatásaival jár. Az Egészségügyi Világszervezet statisztikái szerint a világ lakosságának 4-5%-a szenved depresszióban, míg a súlyos depressziós epizód kialakulásának kockázata 15-20%. Különböző szerzők szerint az emésztőrendszer krónikus betegségeinek 60-85%-át különböző súlyosságú érzelmi zavarok kísérik. A depresszió szerkezetében a vizsgált betegcsoportban sajátos helyet foglalnak el a maszkos (szomatizált) depressziók, amelyek klinikai képében a szomatikus tünetek kerülnek előtérbe, a pszichopatológiai megnyilvánulások pedig árnyékban maradnak, azaz a depresszív affektus az különféle testi érzések mögé rejtőzve. A gasztroenterológiában széles körben elterjedtek a depresszív állapotok - mind a nyílt, mind a maszkos -, ahol gyakori kombinációjuk funkcionális gasztrointesztinális patológiával és krónikus diffúz májbetegségekkel jelentősen megnehezíti a kezelést és csökkenti a betegek életminőségét. A depresszió kezelésének alapja az antidepresszánsok megfelelő időtartama.
Ugyanakkor maguk az antidepresszánsok hepatotoxikus hatásúak lehetnek. E hatás súlyossága szerint a gyógyszereket három csoportba lehet osztani: a hepatotoxikus hatások alacsony kockázatával (paroxetin, citalopram, mianszerin, tianeptin - ezek a gyógyszerek normál dózisban írhatók fel az egyidejűleg súlyos májpatológiában szenvedő betegeknek); mérsékelt kockázatú (amitriptilin, trazodon, fluoxetin, moklobemid - súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek írhatók fel csökkentett napi adagban); magas a hepatotoxicitás kockázatával (szertralin).
A Heptral egyesíti a hepatoprotektor tulajdonságait, és kifejezett antidepresszáns hatással rendelkezik; sőt atipikus stimuláns antidepresszánsnak tekintik. Az adenozil-metionin (Heptral) antidepresszáns hatása több mint 20 éve ismert, de még nem dolgoztak ki általános koncepciót, amely megmagyarázná e vegyület antidepresszáns hatásának mechanizmusát. Nyilvánvalóan eltér az összes jelenleg ismert kémiai csoport antidepresszánsainak hatásmechanizmusától. Az adenozil-metionint (Heptral) általában atípusos antidepresszánsoknak nevezik, és neurofarmakológiai tulajdonságai a neurotranszmitterek képződésének stimulálásával kapcsolatosak.
Az első megfigyelések, amelyek megerősítették az adenozil-metionin hatékonyságát depresszióban, az 1970-es években jelentek meg. Klinikai vizsgálatokat végeztek Németországban, Olaszországban, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban. Az eredmények megerősítették, hogy intravénásan vagy intramuszkulárisan adva a Heptral lényegesen hatékonyabb, mint a placebo. Egyes tanulmányok azt találták, hogy az orális adenozil-metionin napi 1600 mg-os adagban hatásos depresszióban szenvedő betegeknél. Jelenleg a Heptral-t a pszichiátriai gyakorlatban pontosan antidepresszánsként használják depresszió, alkoholizmus, kábítószer-függőség és érzelmi rendellenességek kezelésére.
19 összehasonlító klinikai vizsgálat eredményeinek metaanalízise, ​​amelyben 498, különböző súlyosságú depresszióban szenvedő beteg vett részt, megerősítette a Heptral-terápia statisztikailag szignifikáns fölényét a placebóval szemben (38-60%-kal). A Heptral statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál az amitriptilinre rezisztens visszatérő endogén és neurotikus depresszióban, amely utóbbitól a relapszusok megszakításának képességében és a mellékhatások hiányában tér el. Szinte minden kutató megállapította, hogy a Heptral antidepresszáns hatása gyorsabban fejlődik és stabilizálódik (1. és 2. hét) a hagyományos antidepresszánsokhoz képest, különösen parenterálisan alkalmazva.
Egy nyílt multicentrikus klinikai vizsgálatban 195 depresszióban szenvedő betegnél a remisszió 7-15 napos parenterális adagolás után következett be, 400 mg / nap dózisban. A terápia pozitív hatása legvilágosabban a szomatizált depresszióban nyilvánult meg. A javulás klinikai jeleit a 2. héttől észlelték. kezelés, ami a szomatizált rendellenességek és a tulajdonképpeni hypothymia csökkenésében nyilvánult meg. Szubjektíven a Heptral hatását az izomtónus normalizálása, a fokozott aktivitás, a javuló edzéstűrés és az élvezet megtapasztalásának képességének helyreállítása jellemzi. A gyógyszer nem pszichotikus depresszió, különösen aszténiás depresszió kezelésére javasolt. Ezért az adenozil-metionin (Heptral), különösen szomatotróp hatása miatt, az általános orvosi gyakorlatban az egyik előnyben részesített szer. A gyógyszert depresszió kezelésére napi 400-1600 mg-os adagban ajánlják, azonban bizonyos esetekben 3000 mg-ot meghaladó napi adag szükséges az antidepresszáns hatás eléréséhez. Az antidepresszáns tulajdonságok miatt a Heptral különösen fontos az alkoholfüggőségben szenvedőknél, valamint dysphoriás állapotokkal és egyéb affektív zavarokkal kapcsolatban, amelyek bonyolítják a pszichoaktív szer-elvonás tüneteit.
Így a hepatotoxicitás problémája meglehetősen aktuális. Ennek a patológiának a kezelésének fő módja a hepatotoxikus szerek eltávolítása. A máj szerkezetének és funkcióinak gyors helyreállítása érdekében hepatoprotektív szereket használnak, amelyek kiválasztása a fejlődés fő patogenetikai mechanizmusainak és a máj morfológiai változásainak természetének figyelembevételén alapul. Sok esetben az orvos azzal a problémával szembesül, hogy lehetetlen lemondani a gyógyszer okozta májkárosodást okozó fő gyógyszert. A Heptral kísérőterápiaként ajánlható bármely etiológiájú hepatotoxicitás kezelésében.

Irodalom
1. Abdurakhmanov D.T., Moiseev S.V. A máj gyógyászati ​​​​elváltozásai // Farmateka. - 2011.- No. 17.- P. 67-73.
2. Bueverov A.O. Az oxidatív stressz és szerepe a májkárosodásban // Ros. magazin gastroenterol. hepatol. koloproktol. - 2002. - T. 12., 4. sz. - S. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivaskin V.T. Alkoholos májbetegség. - RMJ. - 2001. - T. 9, No. 2. - S. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionin: biológiai funkciók és terápiás hatások // Klin. kilátások gastroenterol., gepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Gyógyszer okozta májkárosodás. Oktatási segédlet. - M.: Orvosfejlesztő Intézet. FGU "NMCHTS im. N.I. Pirogov", 2010. - 64 p.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. A depresszió kezelése a gasztroenterológiai gyakorlatban Klin. gastroenterol., hepatol kilátásai.- 2010.- 6. sz.- S. 21-28.
7. Ivaskin V.T., Maevskaya M.V. A máj alkoholos vírusos betegségei. - M.: Littera, 2007. - S. 85-118.
8. Ignatova T.M. A máj gyógyászati ​​​​elváltozásai // Klin. farmakológia és terápia (adj. Hepatológiai Fórum). - 2008.- 2. szám - S. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. A Heptral metabolizmusának módjai és alkalmazása krónikus májbetegségekben // Kísérlet. és ék. gasztroenterológia. - 2002. - 2. szám - C. 62-65.
10. Kazyulin A.N. Gyógyszeres hepatotoxicitás az onkológiai betegségek daganatellenes kemoterápiája során és korrekciójának lehetősége // Farmateka. - 2012. - 8. sz.- S. 1-7.
11. Kovtun A.V. és munkatársai: Gyógyszer okozta májkárosodás. Diagnózis és kezelés // Kezelőorvos. Gasztroenterológia. - 2011. - 2. szám - S. 2-7.
12. Larionova V. B. et al.: A máj anyagcserezavarainak korrekciós lehetőségei onkohematológiai betegek kemoterápiája során Klin. gasztroenterológia, hepatológia perspektívái. - 2008. - 5. sz. - S. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. A heptral hemoblastosisban történő alkalmazásának kilátásai // Farmateka. - 2012. - 20. szám (253.) - Onkológia különszám.
14. Minushkin O.N. Néhány hepatoprotektor a májbetegségek kezelésében // Kezelőorvos. - 2008.- 3. sz.
15. Moiseev S.V. Gyógyászati ​​hepatotoxicitás // Klin. farmakológia és terápia. - 2005. - T. 14., 1. sz. - S. 10-14.
16. Podymova S.D. Ademetionin: farmakológiai hatások és a gyógyszer klinikai alkalmazása // BC. - 2010.- V.18, 13. sz.- S. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektorok a narkológiai gyakorlatban // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2012. - 2. szám, 5. szám - S. 49-50.
18. Snegovoy A.V., Manzyuk L.V. A Heptral hatékonysága a citosztatikus kemoterápia által okozott májtoxicitás kezelésében // Farmateka. - 2010.- 6. sz.- S. 1-5.
19. Toporkov A.S. Algoritmus a toxikus és alkoholos májelváltozások diagnosztizálására és kezelésére // RMZH.- 2004.- T.12, No. 7 (207). - S. 445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral a pikkelysömör kezelésében // Bőrgyógyászati ​​és venereológiai közlemény. - 2009.- 3. sz.
21. Sherlock S., Dooley J. A máj és az epeutak betegségei: Prakt. kezek: Per. angolról. / Szerk. Z.T. Aprosina, N.A. Mukhina. -M: Geotar Medicine, 1999.- S. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Eredmény és prognosztikai markerek severs gyógyszer által kiváltott májbetegségben // Hepatológia. 2005. évf. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Az S-adenozil-L-metionin-szintetáz nagy molekulatömegű formájának specifikus elvesztése emberi májcirrhosisban // Hepatol. 1988. évf. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. A DILIN Tanulmányi Csoport számára. Okok, klinikai jellemzők és eredmények egy prospektív vizsgálatból a gyógyszer okozta májkárosodásról az Egyesült Államokban // Gastroenterology. 2008. évf. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Szövettani változások krónikus alkoholisták humán májbiopsziájában // Acta Pathol. mikrobiol. Scand. A. 1972. évf. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Bizonyíték arra, hogy az S-adenozil-metionin és az N-acetil-cisztein csökkenti a szekvenciális hideg és meleg ischaemia okozta sérüléseket az izolált perfundált patkánymájban // Transzplantáció. 1994. évf. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. A kemoterápia hepatotoxicitása // Semin. oncol. 2006. évf. 33. (1) bekezdése alapján. P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Orális S-adenozil-metionin az intrahepatikus cholestasis tüneti kezelésében. Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat // Gastroenterol. 1990. évf. 99. (1) bekezdése alapján. P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Az S-adenozil-L-metionin alkalmazása cholestaticus rendellenességek kezelésében. A klinikai vizsgálatok metaanalízise // Drug Invest. 1992. évf. 4. (4) bekezdése alapján. P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie C., Di Padova C. Az ademetionin (SAMe) alkalmazása cholestaticus májbetegségek kezelésében: klinikai vizsgálatok metaanalízise / Mato J. M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. szerk. Metionin metabolizmus: molekuláris mechanizmus és klinikai következmények. - Madrid CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Két metiltranszferáz azonosítása és tulajdonságai foszfatidil-etanolamin foszfatidil-kolinná alakításában // Proc. Natl. Acad. Tudomány USA. 1978. évf. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. A fertőző, obstruktív vagy anyagcsere-betegségekhez nem kapcsolódó akut súlyos májbetegségek prospektív felügyelete: epidemiológiai és klinikai jellemzők, valamint gyógyszereknek való kitettség // J. Hepatol. 2002. évf. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia és mortalitás a májtranszplantációs várólistán szereplő betegek körében // NEJM. 2008. évf. 359., 10. sz. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. A xenobiotikumok hepatic glutation system hatásai // Exp. Pathol. 1990. évf. 38. P.145-164.
35 Lieber Ch. Alkoholos májbetegség: új felismerések a patogenezisben, ami új kezeléshez vezet // J. Hepatol. 2000. évf. 32 (1. melléklet). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. évf. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J. M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenozil-metionin alkoholos májcirrhosisban: randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, többközpontú klinikai vizsgálat // J. Hepatol. 1999. évf. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Az S-adenozil-L-metionin szerepe a depresszió kezelésében: a bizonyítékok áttekintése // Am. J. Clin. Nutr. 2002. évf. 76, No. 5. P. 1158-1161.
39 Mendenhall C.L. Anabolikus szteroid terápia a diéta kiegészítéseként alkoholos máj steatosisban // Am. J. Dig. Dis. 1968. évf. 13. P. 783-791.
40 Mendenhall C.L. Alkoholos hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. évf. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenozil-L-metionin alkoholos májbetegségekhez // Cochrane Database Syst. Fordulat. 2006. évf. 19, No. 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. Az orális S-adenozil-l-metionin antidepresszáns potenciálja // Acta Psychiatr. Scand. 1990. évf. 81, 5. sz. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alkoholos májbetegség. AASLD gyakorlati irányelvek // Hepatol. 2010. évf. 51, 1. sz. P. 307-328.
44 Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Májtranszplantáció gyógyszer okozta májkárosodás miatti akut májelégtelenség miatt az Egyesült Államokban // Májtranszplantáció. 2004. évf. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-adenozil-metionin (Heptral) a kemoterápia okozta májkárosodás kezelésében // Farmateka.- 2007. ASCO Oncology.- P. 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alkoholfogyasztás és alkoholos májbetegség: bizonyíték az etanol hatásának küszöbértékére // Alkohol. Clin. Exp. Res. 1993. évf. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. A kábítószer okozta májsérülések előfordulása: egy francia lakossági vizsgálat // Hepatol. 2002. évf. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Az alkohollal való visszaélés és az alkoholos májkárosodás jövőbeli értékelése férfiaknál, mint a cirrhosis kialakulásának előrejelzője // Lancet. 1984. évf. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. Az S-adenozil-metionin szerepe a FOLFOX által kiváltott májtoxicitás megelőzésében: retrospektív elemzés adjuváns FOLFOX-kezeléssel kezelt, reszekált vastagbélrákban szenvedő betegeknél // Exp. Opin. gyógyszer biztonságos. 2011. évf. 10. (3) bekezdése alapján. P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. Az S-adenozil-metionin szerepe az oxaliplatin által kiváltott májtoxicitás megelőzésében: retrospektív elemzés bevacizumabbal és oxaliplatinnal kezelt metasztatikus vastag- és végbélrákos betegeknél // Supp. Care Rák. 2012. évf. 20. (1) bekezdése alapján. P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Az újonnan kialakuló sárgaság etiológiája: milyen gyakran okozza idioszinkratikus, gyógyszer okozta májkárosodás az Egyesült Államokban // Am. J. Gastroenterol. 2007. évf. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J., Clin. Gastroenterol. és Hepatol. Elsevie, 2005. 1191. o.


Általános információ

A hepatotoxicitás mechanizmusai

Számos különböző mechanizmus létezik a hepatotoxikus hatás megvalósítására.

Közvetlen hepatotoxicitás

A valódi közvetlen hepatotoxicitású gyógyszerek vagy toxinok azok a vegyszerek, amelyeknek van kiszámítható dózis-válasz görbe (egy anyag nagyobb dózisa vagy koncentrációja nagyobb hepatotoxikus hatást, súlyosabb májkárosodást okoz), és jól ismert és tanulmányozott hepatotoxikus hatásmechanizmusokkal rendelkeznek, mint például a hepatociták közvetlen károsodása vagy bizonyos metabolikus folyamatok blokkolása a májban .

A valódi közvetlen hepatotoxicitás tipikus példája az acetaminofen (paracetamol) túladagolása esetén a hepatotoxicitása, amely a korlátozott kapacitású, szokásos metabolizmusútjának telítődésével és az acetaminofén biotranszformációjának alternatív útvonalának bevonásával jár, amely egy mérgező, erősen reaktív nukleofil metabolit. Ugyanakkor önmagában az acetaminofen biotranszformációjának alternatív útvonalának bevonása még nem vezet májkárosodáshoz. A hepatociták közvetlen károsodása az acetaminofen toxikus metabolitjának olyan mennyiségben történő felhalmozódásából ered, hogy azt nem lehet hatékonyan semlegesíteni a glutationhoz való kötődéssel. Ezzel egyidejűleg a máj glutation tartalékai kimerülnek, ami után a reaktív metabolit kötődni kezd a fehérjékhez és a sejt egyéb szerkezeti elemeihez, ami a sejt károsodásához és halálához vezet.

A közvetlen hepatotoxicitás általában röviddel azután jelentkezik, hogy a vérben a mérgező anyag koncentrációjának egy bizonyos "küszöbértékét" elérik, vagy a toxikus expozíció bizonyos időtartamát elérik.

A gyógyszerek metabolizmusa a májban

Számos hagyományos gyógyszer metabolizálódik a májban. Ez az anyagcsere személyenként jelentősen változhat, a gyógyszer biotranszformációs enzimek aktivitásának genetikai különbségei miatt.



Tetszett a cikk? Oszd meg a barátaiddal!