Основоположник гуморальной теории защиты организма. Гуморальный иммунитет и история его изучения

Основоположник гуморальной теории защиты организма. Гуморальный иммунитет и история его изучения

Для объяснения сложных и зачастую загадочных механизмов и проявлений иммунитета учеными было высказано множество гипотез и теорий. Однако только немногие из них получили принципиальное подтверждение или были обоснованы теоретически, большинство же имеют только историческое значение.

Первой принципиально важной теорией была теория боковых цепей, выдвинутая П. Эрлихом (1898). Согласно этой теории клетки органов и тканей имеют на своей поверхности рецепторы, способные в силу химического сродства с антигеном связывать последний. Взамен связанных антигеном рецепторов клетка вырабатывает новые рецепторы. Избыток их поступает в кровь и обеспечивает иммунитет к антигену. Эта теория хотя и наивна в своей основе, но привнесла в иммунологию принцип образования антител, способных связывать антиген, т.е. заложила основы представления о гуморальном иммунитете.

Второй основополагающей теорией, блестяще подтвержденной практикой, была фагоцитарная теория иммунитета И.И. Мечникова, разработанная в 1890г. Учение о фагоцитозе и фагоцитах явилось фундаментом для изучения клеточного иммунитета и по существу создало предпосылки для формирования представления о клеточно-гуморальных механизмах иммунитета.

Достойны упоминания, также так называемые инструктивные теории, объяснявшие механизмы образования специфических антител инструктивным действием антигенов. Согласно этим теориям [Брейнль Ф., Гауровитц Ф., 1930; Полинг Л., 1940] антитела формируются в присутствии антигена, т.е. антиген является как бы матрицей, на которой штампуется молекула антитела.

Ряд теорий [Ерне Н., 1955; Бернет Ф., 1959] исходили из предположения о предсуществовании антител в организме практически ко всем возможным антигенам. Особенно глубоко и всесторонне эту теорию обосновал Ф. Бернет в 60-70-е годы нашего столетия. Эта теория получила название клонально-се-лекционной и является одной из наиболее обоснованных теорий в иммунологии.

Согласно теории Ф. Бернета лимфоидная ткань состоит из огромного числа клонов клеток, специализировавшихся на выработке антител к разнообразным антигенам. Клоны возникли в результате мутаций клонирования под влиянием антигенов. Следовательно, согласно теории, в организме предсуществуют клоны клеток, которые способны вырабатывать антитела на любые антигены. Попавший в организм антиген вызывает активацию "своего" клона лимфоцитов, который избирательно размножается и начинает вырабатывать специфические антитела. Если же доза антигена, воздействующего на организм, велика, то клон "своих" лимфоидных клеток элиминируется, устраняется из общей популяции, и тогда организм теряет способность реагировать на свой антиген, т.е. он становится к нему толерантным. Так, по Ф. Бернету, формируется в эмбриональном периоде толерантность к собственным антигенам. Например, если эмбриону или новорожденному животному ввести чужеродные антигены, то во взрослом состоянии он не будет на них реагировать как на чужие.

В зависимости от характера антигена и условий внутренней среды лимфоциты дифференцируются на В- или Т-лимфоциты. В-лимфоциты продуцируют антитела и обеспечивают гуморальный иммунитет, а Т-лимфоциты осуществляют непосредственный контакт с антигеном и обусловливают клеточный иммунитет.

Теория Ф. Бернета объясняет многие иммунологические реакции (антителообразование, гетерогенность антител, толерантность, иммунологическую память), однако не объясняет предсуществования клонов лимфоцитов, способных отвечать на разнообразные антигены. По Ф. Бернету, существует около 10 000 таких клонов. Однако мир антигенов намного больше и организм способен отвечать на любой из них. На эти вопросы теория не отвечает.

Сциллард в 1960 г. предложил теорию образования антител с позиций иммуногенетики. Он полагает, что в геноме каждой клетки, входящей в иммунную систему, имеется набор закодированной информации о у-глобулинах различной специфичности. Эти гены обычно находятся в клетках в заторможенном (репрессивном) состоянии. Антигены, проникшие в клетку, соединяются с ферментом, который обусловливает синтез вещества-репрессора, подавляющего работу генов. Поскольку фермент блокирован, то репрессор не вырабатывается и его действие на гены снимается. Гены начинают работать, и клетка продуцирует антитела, соответствующие введенному антигену. Одновременно клетка начинает делиться и дифференцироваться.

Некоторую ясность в это представление внес американский ученый С. Тонегава, который в 1988 г. обосновал с генетической точки зрения возможность образования специфических иммуноглобулинов практически ко всем мыслимым антигенам. Эта теория исходит из того, что в организме человека и животных происходит перетасовка генов, в результате чего образуются миллионы новых генов. Этот процесс сопровождается интенсивным мутационным процессом. Отсюда из V- и С-генов, генов Н- и L-цепей может возникнуть огромное число генов, кодирующих разнообразные по специфичности иммуноглобулины, т.е. практически специфичные к любому антигену.

Следует упомянуть также теорию сетей регуляции (иммунной сети), основной стержневой идеей, которой является выдвинутая американским ученым Н. Ерне в 1974 г. идиотип-антиидиотипическая регуляция. Согласно этой теории иммунная система представляет собой цепь взаимодействующих идиотипов и анти-идиотипов, т. е. специфических структур активного центра антител, сформированных под влиянием антигена. Введение антигена вызывает каскадную цепную реакцию образования антител 1-го, 2-го, 3-го и т.д. порядков. В этом каскаде антитело 1-го порядка вызывает образование к себе антитела 2-го порядка, последнее вызывает образование антитела 3-го порядка и т.д. При этом антитело каждого порядка несет "внутренний" образ антигена, который передается эстафетно в цепи образования анти-идиотипических антител.

Доказательствами этой теории являются существование анти-идиотипических антител, несущих "образ" антигена и способных вызвать иммунитет к этому антигену, а также существование сенсибилизированных к антиидиотипическим антителам Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы этих антител.

С помощью теории Н. Ерне можно объяснить формирование иммунологической памяти и возникновение аутоиммунных реакций. Однако эта теория не объясняет многих явлений иммунитета, например, как отличает организм "свое" от "чужого", почему пассивный иммунитет не переходит в активный, когда и почему затихает каскад антиидиотипических реакций и т.д. иммунитет антиген фагоцитарный

В 60-е годы выдающийся советский иммунолог П.Ф. Здродовский сформулировал физиологическую концепцию иммуногенеза - гипоталамо-гипофизадреналовую теорию регуляции иммунитета. Основная идея теории сводилась к тому, что регулирующую роль в образовании антител играют гормоны и нервная система, а продукция антител подчиняется общим физиологическим закономерностям. Однако теория не касается клеточных и молекулярных механизмов иммуногенеза

  • Анатомо-физиологические особенности иммунитета у детей
  • Антигенная структура вирусов гриппа и ее изменчивость, роль в эпидемическом и пандемическом распространении гриппа. Механизмы естественного и приобретенного иммунитета.
  • АНТИГЕНЫ КАК ИНДУКТОРЫ ПРИОБРЕТЕННОГО АНТИМИКРОБНОГО ИММУНИТЕТА
  • Болезни гуморального иммунитета, cцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия
  • В-система иммунитета – это система органов, клеток и эффекторных молекул, осуществляющих гуморальную форму иммунного реагирования.
  • Развитие иммунологии занимает исторический промежуток свыше 100 лет. За это время в иммунологии был выдвинут целый ряд теорий, которые дополняли друг друга и развивались.

    Первая теория иммунитета - теория «боковых цепей» - была создана П. Эрлихом в 1885 г. и сейчас в основном имеет историческое значение, так как в ней автор фактически выразил идею селекционирующей роли антигена. Сущность теории заключается в том, что попавший в организм антиген вступает в прочную специфическую связь с боковыми цепями (рецепторами) протоплазмы, вследствие чего рецепторы нейтрализуются. Токсическое действие антигенов осуществляется путем аналогичного связывания с рецепторами. Нейтрализованные рецепторы заменяются другими, которые продуцируются в большом количестве. Образовавшиеся в избытке специфически связывающие антигены рецепторы отделяются от поверхности клеток, выполняя функции свободных антител в плазме крови. П. Эрлих различал рецепторы 1-го, 2-го и 3-го порядка.

    Рецепторы 1-го порядка имеют простое строение. К ним относятся антитоксины. Гаптофорная группа рецепторов реагирует с гаптофорной группой молекулы токсина.

    Рецепторы 2-го порядка представлены преципитинами, агглютининами, у которых наряду с гаптофорной группой имеется зимофорная, действующая подобно ферменту. С ее помощью происходит расщепление связанных антигенов.

    К рецепторам 3-го порядка относятся гемолизины, бактериолизины и цитолизины, с помощью которых антиген связывается с комплементом (амборецептором).

    Теория П. Эрлиха господствовала в учении об иммунитете на протяжении многих десятилетий, однако в значительной степени утратила значение в свете новых данных.

    В 1926 г. Морганом была выдвинута теория «бусин на нити» , в которой он сделал предположение о линейном расположении генов в хромосоме при синтезе белков и иммуноглобулинов в виде нити жемчуга.

    В 1932 г. М. Гейдельбергом и Л. Полингом была выдвинута новая теория иммунитета, названная теорией «решетки» , или теорией «одной фазы». В основе теории лежит концепция образования комплексов антиген - антитело в виде решетки. Необходимым условием образования решетки является наличие в молекуле антител более трех антигенных детерминант на каждую молекулу антигена и по два активных центра на каждую молекулу антител. Молекулы антигена являются углами решетки, а молекулы антител - связывающими звеньями. Соединение происходит за счет притяжения полярных групп антигенных детерминант и активного центра.

    Кроме «теории решетки» существует «теория двух фаз» , созданная Ж. Борде в 1956 г. Она предполагает обволакивание антигенов молекулами антител с образованием первичных комплексов антиген - антитело (первая фаза), после чего происходит снижение поверхностных зарядов комплекса (вторая фаза), что делает возможным их соединение при критическом потенциале (сила сцепления больше силы отталкивания).

    В 1930 г. Ф. Брейнлем и Ф. Гауровицем была предложена «инструктивная» теория , которую еще называют теория «матриц», теория «шаблонов». Согласно этой теории каждая иммунокомпетентная клетка благодаря антигену получает инструкцию для структуры образуемой молекулы антител. Антиген, таким образом, является матрицей для синтеза антител. Это представление, известное также как теория матриц, основано на предположении, что любое антитело может быть синтезировано в каждой иммунокомпетентной клетке. Антигенные детерминанты служат матрицами для антидетерминант молекул антител. Эта точка зрения противоречит данным современной молекулярной биологии и в таком виде не может быть принята. Л. Поулинг в 1940 г. предполагал возможность влияния антигенов на конформацию полипептидной цепи молекулы антител. Модификации данной теории по Карушу (1961) и Ф. Гауровицу (1966) также не смогли удовлетворительно объяснить образование антител.

    Стремление преодолеть эти возражения привело к созданию в 1949 г. (Ф. Бернет и Ф. Феннер) теории «непрямой матрицы» . Они предположили, что все вещества организма, которые могут быть антигенами, несут особую молекулярную группировку, свойственную данному организму. По этой метке лимфоидные клетки отличают «свое» от «чужого». Поэтому теорию непрямой матрицы называют еще теорией «аутометки».

    Новые возможности развития теории «матриц» появились в связи с открытием передачи информации с РНК на ДНК (Темин, Мизитани и Балтимор, 1970).

    В 1946-1948 гг. Фишером и Рэйтсом была также выдвинута теория множественного действия . Она предполагает, что комплекс резус-факторов кодируется тремя отдельными генами, тесно связанными между собой.

    В 1955 г. Н. Ерне возродил принцип П. Эрлиха о существовании в клетках способности синтезировать специфические структуры (антитела) до контакта с антигеном. Была создана теория естественного отбора . Поскольку инструктивная роль маловероятна, Н. Ерне предположил, что каждая клетка - продуцент гамма-глобулинов - спонтанно вырабатывает большой набор молекул, характеризующихся разной специфичностью. В этом наборе всегда есть молекула, комплементарная по своей специфичности тому антигену, который в данный момент попадает в организм. Потенциальные антитела всегда имеются в небольшом количестве. Действительно, в организме человека и животных всегда содержится некоторое количество нормальных антител. Антиген не обеспечивает никакого нового синтеза и не изменяет существующий. В крови или клетке он встречается с соответствующим ему естественным антителом и соединяется с ним. Возникший комплекс служит сигналом для синтеза большого количества данных иммуноглобулинов. Антиген выступает не в роли инструктора, а в роли селектора. Однако в данной теории есть противоречия, которые не объясняют многих вопросов иммунологии.

    В настоящее время иммунологи мира пользуются клонально-селекционной теорией , разработанной Ф. Бернетом в 1964 г. Эта теория наиболее полно объясняет основные феномены иммунитета и имеет наименьшее количество возражений.

    Для объяснения сложных и зачастую загадочных механизмов и проявлений иммунитета учеными было высказано множество гипотез и теорий. Однако только немногие из них получили принципиальное подтверждение или были обоснованы теоретически, большинство же имеют только историческое значение.

    Первой принципиально важной теорией была теория боковых цепей, выдвинутая П. Эрлихом (1898). Согласно это.й теории клетки органов и тканей имеют на своей поверхности рецепторы, способные в силу химического сродства с антигеном связывать последний. Взамен связанных антигеном рецепторов клетка вырабатывает новые рецепторы. Избыток их поступает в кровь и обеспечивает иммунитет к антигену. Эта теория хотя и наивна в своей основе, но привнесла в иммунологию принцип образования антител, способных связывать антиген, т.е. заложила основы представления о гуморальном иммунитете.

    Второй основополагающей теорией, блестяще подтвержденной практикой, была фагоцитарная теория иммунитета И. И. Мечникова, разработанная в 1882.1890 гг. Суть учения о фагоцитозе и фагоцитах изложена ранее. Здесь уместно лишь подчеркнуть, что она явилась фундаментом для изучения клеточного иммунитета и по существу создала предпосылки для формирования представления о клеточно-гуморальных механизмах иммунитета.

    Достойны упоминания также так называемые инструктивные теории, объяснявшие механизмы образования специфических антител инструктивным действием антигенов. Согласно этим теориям [Брейнль Ф., Гауровитц Ф., 1930; Полинг Л., 1940] – матричные теории образования антител, антитела формируются в присутствии антигена – антиген является как бы матрицей, на которой штампуется молекула антитела.

    Ряд теорий [Ерне Н., 1955; Вернет Ф., 1959] исходили из предположения о предсуществовании антител в организме практически ко всем возможным антигенам. Особенно глубоко и всесторонне эту теорию обосновал Ф. Вернет в 60-70-е годы нашего столетия. Эта теория получила название клонально-селекционной и является одной из наиболее обоснованных теорий в иммунологии.

    Согласно теории Ф. Бернета лимфоидная ткань состоит из огромного числа клонов клеток, специализировавшихся на выработке антител к разнообразным антигенам. Клоны возникли в результате мутаций, клонирования под влиянием антигенов. Следовательно, согласно теории, в организме предсуществуют клоны клеток, которые способны вырабатывать антитела на любые антигены. Попавший в организм антиген вызывает активацию «своего» клона лимфоцитов, который избирательно размножается и начинает вырабатывать специфические антитела. Если же доза антигена, воздействующего на организм, велика, то клон «своих» лимфоидных клеток элиминируется, устраняется из общей популяции, и тогда организм теряет способность реагировать на свой антиген, т.е. он становится к нему толерантным. Так, по Ф. Бернету, формируется в эмбриональном периоде толерантность к собственным антигенам. Теория Ф. Бернета объясняет многие иммунологические реакции (антителообразование, гетерогенность антител, толерантность, иммунологическую память), однако не объясняет предсуществования клонов лимфоцитов, способных отвечать на разнообразные антигены. По Ф. Бернету, существует около 10 000 таких клонов. Однако мир антигенов намного больше и организм способен отвечать на любой из них. На эти вопросы теория не отвечает. Некоторую ясность в это представление внес американский ученый С. Тонегава, который в 1988 г. обосновал с генетической точки зрения возможность образования специфических иммуноглобулинов практически ко всем мыслимым антигенам. Эта теория исходит из того, что в организме человека и животных происходит перетасовка генов, в результате чего образуются миллионы новых генов. Этот процесс сопровождается интенсивным мутационным процессом. Отсюда из V- и С-генов, генов Н- и L-цепей может возникнуть огромное число генов, кодирующих разнообразные по специфичности иммуноглобулины, т.е. практически специфичные к любому антигену.

    Следует упомянуть также теорию сетей регуляции (иммунной сети), основной стержневой идеей которой является выдвинутая американским ученым Н. Ерне в 1974 г. идиотип-антиидиотипическая регуляция. Согласно этой теории иммунная система представляет собой цепь взаимодействующих идиотипов и анти-идиотипов, т. е. специфических структур активного центра антител, сформированных под влиянием антигена. Введение антигена вызывает каскадную цепную реакцию образования антител 1-го, 2-го, 3-го и т.д. порядков. В этом каскаде антитело 1-го порядка вызывает образование к себе антитела 2-го порядка, последнее вызывает образование антитела 3-го порядка и т.д. При этом антитело каждого порядка несет «внутренний образ» антигена, который передается эстафетно в цепи образования анти-идиотипических антител.

    Доказательствами этой теории являются существование анти-идиотипических антител, несущих «образ» антигена и способных вызвать иммунитет к этому антигену, а также существование сенсибилизированных к антиидиотипическим антителам Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы этих антител.

    С помощью теории Н. Ерне можно объяснить формирование «иммунологической памяти» и возникновение аутоиммунных реакций. Однако эта теория не объясняет многих явлений иммунитета, например, как отличает организм «свое» от «чужого», почему пассивный иммунитет не переходит в активный, когда и почему затихает каскад антиидиотипических реакций и т.д.

    В 60-е годы выдающийся советский иммунолог П. Ф. Здродовский сформулировал физиологическую концепцию иммуногенеза – гипоталамо-гипофизадреналовую теорию регуляции иммунитета. Основная идея теории сводилась к тому, что регулирующую роль в образовании антител играют гормоны и нервная система, а продукция антител подчиняется общим физиологическим закономерностям. Однако теория не касается клеточных и молекулярных механизмов иммуногенеза.

    ИММУНОЛОГИЯ – наука, изучающая структуру и функции систем, контролирующих клеточно–генетический гомеостаз организма человека и животных. Основным предметом исследований в иммунологии является познание механизмов формирования специфического иммунного ответа организма ко всем чужеродным в антигенном отношении соединениям.

    1.1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ИММУНОЛОГИИ

    Иммунология как определенное направление исследований возникла из практической необходимости борьбы с инфекционными заболеваниями. Как отдельное научное направление иммунология сформировалась лишь во второй половине ХХ века. Гораздо более продолжительна истории иммунологии как прикладного раздела инфекционной патологии и микробиологии. Многовековые наблюдения за заразными болезнями заложили фундамент современной иммунологии: несмотря на широкое распространение чумы (V век до н.э.), никто не заболевал дважды, по крайней мере смертельно и при захоронении трупов участвовали переболевшие.

    Имеются свидетельства тому, что первые прививки оспы проводили в Китае за тысячу лет до Рождества Христова. Инокуляция содержимого оспенных пустул здоровым людям с целью их защиты от острой формы заболевания распространилась затем в Индию, Малую Азию, Европу, на Кавказ.

    На смену инокуляции пришел метод вакцинации (от лат. «vacca» – корова), разработанный в конце XVIII в. английским врачом Э. Дженнером. Он обратил внимание на тот факт, что молочницы, ухаживавшие за больными животными, иногда заболевали в крайне слабой форме оспой коров, но при этом никогда не болели натуральной оспой. Подобное наблюдение давало в руки исследователя реальную возможность борьбы с болезнью людей. В 1796 г., через 30 лет после начала своих изысканий Э. Дженнер решился опробовать метод вакцинации коровьей оспой. Эксперимент прошел успешно и с тех пор способ вакцинации по Э. Дженнеру нашел широкое применение во всем мире.

    Зарождение инфекционной иммунологии связывают с именем выдающегося французского ученого Луи Пастера. Первый шаг к целенаправленному поиску вакцинных препаратов, создающих устойчивый иммунитет к инфекции, был сделан после наблюдения Пастера над патогенностью возбудителя куриной холеры. Из этого наблюдения Пастер сделал вывод: состарившаяся культура, потеряв свою патогенность, остается способной к созданию устойчивости к инфекции. Это определило на многие десятилетия принцип создания вакцинного материала – тем или иным способом (для каждого возбудителя своим) добиваться снижения вирулентности патогена при сохранении его иммуногенных свойств.

    Хотя Пастер разработал принципы вакцинации и успешно применял их на практике, он не знал о факторах, включенных в процесс защиты от инфекции. Первыми, кто пролил свет на один из механизмов невосприимчивости к инфекции, были Эмиль фон Беринг и Китазато. Они продемонстрировали, что сыворотка от мышей, предварительно иммунизированных столбнячным токсином, введенная интактным животным, защищает последних от смертельной дозы токсина. Образовавшийся в результате иммунизации сывороточный фактор – антитоксин – представлял собой первое обнаруженное специфическое антитело. Работы этих ученых положили начало изучению механизмов гуморального иммунитета.

    У истоков познания вопросов клеточного иммунитета стоял русский биолог–эволюционист Илья Ильич Мечников. В 1883 году он сделал первое сообщение по фагоцитарной теории иммунитета на съезде врачей и естествоиспытателей в Одессе. У человека есть амебоидные подвижные клетки – макрофаги, нейтрофилы. «Едят» они пищу особого рода – патогенных микробов, функция этих клеток – борьба с микробной агрессией.

    Параллельно с Мечниковым разрабатывал свою теорию иммунной защиты от инфекции немецкий фармаколог Пауль Эрлих. Он знал о том факте, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества, способные убивать патогенные микроорганизмы. Эти вещества впоследствии были названы им «антителами». Самое характерное свойство антител – это их ярко выраженная специфичность. Образовавшись как защитное средство против одного микроорганизма, они нейтрализуют и разрушают только его, оставаясь безразличными к другим.

    Две теории – фагоцитарная (клеточная) и гуморальная – в период своего возникновения стояли на антагонистических позициях. Школы Мечникова и Эрлиха боролись за научную истину, не подозревая, что каждый удар и каждое его парирование сближало противников. В 1908 г. обоим ученым одновременно была присуждена Нобелевская премия.

    К концу 40–х – началу 50–х годов ХХ столетия завершается первый период развития иммунологии. Был создан целый арсенал вакцин против самого широкого набора инфекционных заболеваний. Эпидемии чумы, холеры, оспы перестали уничтожать сотни тысяч людей. Отдельные, спорадические вспышки этих заболеваний встречаются до сих пор, но это лишь очень локальные, не имеющие эпидемиологического, а тем более пандемического значения случаи.



    Новый этап развития иммунологии связан в первую очередь с именем выдающегося австралийского ученого М.Ф. Бернета. Именно он в значительной степени определил лицо современной иммунологии. Рассматривая иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего «своего» от всего «чужого», он поднял вопрос о значении иммунных механизмов в поддержании генетической целостности организма в период индивидуального (онтогенетического) развития.

    Именно Бернет обратил внимание на лимфоцит как основной участник специфического иммунного реагирования, дав ему название «иммуноцит». Именно Бернет предсказал, а англичанин Питер Медавар и чех Милан Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности – толерантности. Именно Бернет указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа. И, наконец, Бернет остался в истории иммунологии как создатель клонально–селекционной теории иммунитета. Формула такой теории проста: один клон лимфоцитов способен реагировать только на одну конкретную, антигенную, специфическую детерминанту.

    Особого внимания заслуживают взгляды Бернета на иммунитет как на такую реакцию организма, которая отличает все «свое» от всего «чужого». После доказательства Медаваром иммунологической природы отторжения чужеродного трансплантата, после накопления фактов по иммунологии злокачественных новообразований стало очевидным, что иммунная реакция развивается не только на микробные антигены, но и тогда, когда имеются любые, пусть незначительные антигенные различия между организмом и тем биологическим материалом (трансплантатом, злокачественной опухолью), с которым он встречается.

    Сегодня мы знаем если не все, то многое из механизмов иммунного реагирования. Нам известны генетические основы удивительно широкого разнообразия антител и антигенраспознающих рецепторов. Мы знаем, какие типы клеток ответственны за клеточные и гуморальные формы иммунного реагирования; в значительной степени понятны механизмы повышенной реактивности и толерантности; многое известно о процессах распознавания антигена; выявлены молекулярные участники межклеточных отношений (цитокины); в эволюционной иммунологии сформирована концепция роли специфического иммунитета в прогрессивной эволюции животных. Иммунология как самостоятельный раздел науки встала в один ряд с истинно биологическими дисциплинами: молекулярной биологией, генетикой, цитологией, физиологией, эволюционным учением.

    Иммунология

    Направления иммунологии:

    1. инфекционная
    2. учение об антителах (Ат)
    3. учение о фагоцитах
    4. учение о системе комплемента
    5. неинфекционная иммунология (иммунопатологии, аллергии, трансплантационный иммунитет, учение о толерантности)
    6. клиническая иммунология
    7. экологическая иммунология

    1.2. СПОСОБЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

    Иммунитет – универсальная способность живых существ противостоять действию повреждающих агентов, сохраняя свою целостность и биологическую индивидуальность. Это защитная реакция, благодаря которой организм становится невосприимчивым к болезнетворным микроорганизмам (вирусам, бактериям, грибкам, простейшим, гельминтам) и продуктам их жизнедеятельности, а также тканям и веществам (например, ядам растительного и животного происхождения), обладающим чужеродными (антигенными) свойствами.

    В течение своей жизни каждое животное и человек постоянно взаимодействует с многочисленными и весьма разнообразными природными объектами и явлениями, определяющими условия жизни, в которых они существует. Это солнце, воздух, вода, растительные и животные продукты питания, химические вещества, растения и животные, обеспечивающие жизненные потребности человека и животных. Организм благодаря биологической эволюции приспособлен к определенным условиям окружающей среды. В то же время нормальная жизнедеятельность организма и его взаимодействие с окружающей средой количественно и качественно ограничены. Одни взаимодействия полезны для здоровья, другие – вредны. Отношение организма к различным факторам определяется уровнем его адаптации. Если силы воздействия внешних факторов превышают норму или не достигают ее, организм может получить повреждение, которое приведет к болезни.

    Причинами повреждений организма, приводящих к болезни, могут быть любые по своей природе явления: физические, химические, биологические. К физическим факторам относятся механические нагрузки: удары, растяжения, сдавливания, изгибы тканей. В результате возникают порезы, раздробление, растяжение и разрывы тканей, переломы костей. К повреждающим факторам относятся и изменения температуры среды, в результате которых возникают перегревание организма и ожоги тканей или переохлаждение организма и обморожения тканей.

    Таким образом, организм постоянно подвергается воздействию различных болезнетворных факторов окружающей среды. В то же время большинство животных сохраняют здоровье. Почему же они способны противостоять вредным воздействиям окружающей среды? Что помогает организму в борьбе с ними? В процессе биологической эволюции у животных сформировались системы и механизмы, защищающие его как целостность в случаях, когда физические, химические или биологические факторы среды могут при взаимодействии организма с ними привести к повреждению каких–либо его структур, что в свою очередь вызывает их патологии. Как известно, при многих заболеваниях животные выздоравливают без вмешательства медицины, а поврежденные ткани восстанавливаются сами по себе. Следовательно, организм способен защищаться от повреждений, бороться с патологией самостоятельно.

    Современная медицинская и ветеринарные науки в основу учения о причинах патологии кладут понятие «реактивность», т. е. способность организма при взаимодействии с различными повреждающими воздействиями давать защитный «ответ», соответствующий характеру этого патогенного воздействия. В ходе эволюции у животных сложились биологические механизмы защиты организма от вредных для него воздействий природных сил, сформировались определенные защитные реакции на любые воздействия среды. Изменения в окружающей среде приводят к изменению его физиологических процессов в организме, соответствующих новому воздействию. Таким образом, сохраняется равновесие со средой, определяющей возможности его жизнедеятельности.

    Защитная реакция организма проявляется в некотором изменении его характеристик, что позволяет сохранить жизнедеятельность организма в целом. То, как организм отреагирует на вредное для него воздействие в каждом конкретном случае, отразиться в виде и количестве воздействий, испытываемых животным. На одни микроорганизмы животное не реагирует как на вредные, хотя они болезнетворны для других животных. Другие оказывают повреждающее воздействие на организм и приводят в действие защитные механизмы, т. е. вызывают защитную реакцию, которая может привести к патологии. В этом проявляется видовая избирательность защитных механизмов организма.

    Существуют микроорганизмы, вызывающие болезнь у человека и не патогенные для животных, и наоборот. Состояние организма зависит от повреждающего фактора: физическое истощение, переохлаждение, стресс могут вызвать заболевание. Защитные реакции различаются по степени проявления и характеру участвующих в них систем. До определенного количественного порога (индивидуального для каждого организма) воздействия патогенного фактора системы, осуществляющие защитные реакции, не дают ему возможности нанести повреждение организму. Если же этот порог превышен, в реакцию включаются приспособительные, адаптивно–компенсаторные механизмы, осуществляющие перестройку организма и его элементов для борьбы с патогенным фактором. Приспособительные реакции конкретного организма зависят от того, насколько защитные механизмы приспособлены к взаимодействию с патогеном.

    В наиболее общей форме можно выделить следующие типы защитно–приспособительных механизмов:

    1. морфологические: барьерные мембраны, ограждающие защищаемые клетки, ткани или органы; пролиферация (восстановление) клеток пораженной ткани; гиперплазия, т. е. количественное увеличение клетки или ткани против нормы;
    2. физиологические: активация обменных процессов, образование новых медиаторов, ферментов или обменных циклов и дезактивация существующих;
    3. иммунологические клеточно–гуморальные системы, направленные на защиту организма от воздействия других биосистем.

    Из всех этих типов защитно–приспособительных механизмов наиболее важным является иммунная система. От того, насколько она мощная, зависит, будет животное болеть или нет. Хорошо работающая иммунная система является самым лучшим гарантом крепкого здоровья. Хороший иммунитет – это основной показатель здоровья, жизненной силы любого живого организма. Это мощная внутренняя сила, которой природа наградила все живые существа. Иммунная система – организация тонкая: она реагирует на мельчайшие изменения внутренней и внешней среды организма. Давно было подмечено, что животные, перенесшие опасную инфекционную болезнь, второй раз обычно ей не заболевает. Невосприичивость к повторному заражению одной и той же инфекцией обусловлена иммунитетом.

    Иммунитет (от лат. immunitas – «избавление», «освобождение от чего–либо») – это невосприимчивость организма к различным инфекционным агентам, а также продуктам их жизнедеятельности, веществам и тканям, которые обладают чужеродными антигенными свойствами (например, ядам животного и растительного происхождения). Однажды переболев, наш организм запоминает возбудителя болезни, поэтому в следующий раз заболевание протекает быстрее и без осложнений. Но часто после длительных заболеваний, оперативных вмешательств, при неблагоприятной экологической обстановке и в состоянии стресса иммунная система может давать сбои. Снижение иммунитета проявляется частыми и длительными простудами, хроническими инфекционными заболеваниями (ангиной, фурункулезом, гайморитом, кишечными инфекциями), постоянной повышенной температурой и т. д.

    Если обобщить все вышеизложенное, то можно сказать, что иммунитет является способом защиты организма от живых тел и веществ, которые несут в себе признаки генетически чужой информации. Наиболее древний и стабильный механизм взаимодействия ткани с любыми внешними повреждающими факторами среды (антигенами) – это фагоцитоз. Фагоцитоз в организме осуществляется специальными клетками – макрофагами, микрофагами и моноцитами (клетками – предшественниками макрофагов). Это сложный многоступенчатый процесс захвата и уничтожения всех попавших в ткани чужеродных для них микрообъектов, не трогая собственные ткани и клетки. Фагоциты, перемещаясь в межклеточной жидкости ткани, при встрече с антигеном захватывают его и переваривают до того, как он контактирует с клеткой. Этот механизм защиты был открыт И. М. Мечниковым в 1883 г. и был положен в основу разработанной им теории фагоцитной защиты организма от болезнетворных микробов.

    Установлено широкое участие макрофагов в различных иммунологических процессах. Кроме защитных реакций против различных инфекций, макрофаги участвуют в противоопухолевом иммунитете, распознавании антигена, регуляции иммунных процессов и осуществлении иммунного надзора, в распознавании и разрушении единичных измененных клеток собственного организма, в том числе опухолевых, в регенерации различных тканей и в воспалительных реакциях. Макрофаги также вырабатывают различные вещества, оказывающие противоантигенное воздействие.

    Фагоцитоз включает несколько стадий:

    1. направленное движение фагоцита к чужеродному для ткани объекту;
    2. прикрепление фагоцита к нему;
    3. распознавание микроба или антигена;
    4. поглощение его клеткой фагоцита (собственно фагоцитоз);
    5. умерщвление микроба с помощью ферментов, выделяемых клеткой;
    6. переваривание микроба.

    Но в некоторых случаях фагоцит не может умертвить определенные виды микроорганизмов, которые даже способны размножаться в нем. Именно поэтому фагоцитоз не всегда может обеспечить защиту организма от повреждения. Способствует фагоцитозу наличие в организме систем циркуляции межклеточной жидкости. Сосудистый транспорт межклеточной жидкости обусловил возможность более быстрой концентрации фагоцитов в местах проникновения повреждающего фактора в ткань и вместе с тем способствовал ускорению и направленности действия химических веществ (медиаторов), привлекающих фагоциты в нужную точку.

    Таким образом, воспалительный процесс – это местный компенсаторный механизм, обеспечивающий восстановление поврежденного участка ткани, который изменен в результате взаимодействия с повреждающим фактором любой природы. В процессе эволюции появилась специфическая система защиты, которая в отличие от локальной защиты при фагоцитозе действует на уровне целостного организма. Это система иммунитета, направленная на защиту организма от повреждающих факторов биологического происхождения. Система иммунитета защищает жизнеобеспечение всего организма, является высоко–специализированной системой, которая включается тогда, когда локальные неспецифические механизмы защиты исчерпывают свои возможности.

    Первоначально иммунная система была предназначена для контроля над размножением большого количества различных по структуре и функциям дифференцированных клеток, а также для защиты от мутаций клеток. Возник механизм, предназначенный для распознавания и уничтожения клеток, отличающихся генетически от клеток организма, но настолько схожих с ними, что механизм фагоцитоза не мог их распознать и уничтожить, не дать им размножаться. Механизм иммунитета, сложившийся первоначально для внутреннего контроля над клеточным составом организма, в силу своей эффективности в дальнейшем использовался против внешних повреждающих факторов белковой природы: вирусов, бактерий и продуктов их жизнедеятельности.

    С помощью системы иммунитета формируются и закрепляются генетически реактивность организма к одним видам микроорганизмов, к взаимодействию с которыми он не приспособлен, и отсутствие реакции тканей и органов к другим видам. Возникают видовая и индивидуальная формы иммунитета. Обе формы могут быть абсолютными, когда организм и микроб не взаимодействуют непосредственно ни при каких условиях (например, человек не заболевает собачьей чумкой), или относительными, когда взаимодействие между ними может произойти при определенных условиях, ослабляющих иммунитет организма: переохлаждении, голоде, перегрузке и т. п.

    Функция иммунной системы заключается в том, чтобы компенсировать недостаточность неспецифических форм защиты организма от антигенов в тех случаях, когда фагоциты не могут уничтожить антиген, если он имеет специфические защитные механизмы. Так, например, некоторые бактерии и вирусы могут размножаться внутри поглотившего их макрофага. Более того, на них в этом состоянии не действуют лекарственные препараты, например, антибиотики. Поэтому иммунная система отличается большой сложностью, дублированием функций отдельных элементов, включает клеточные и гуморальные элементы, предназначенные для точного опознания, а затем и уничтожения микробов и продуктов их жизнедеятельности. Система является саморегулирующейся, реагируя не только на количество микробов, включая последовательно свои элементы, повышая чувствительность неспецифических уровней защитной реакции и прекращая иммунную реакцию в нужный момент. Таким образом, формирование в ходе эволюции и всемерное совершенствование специальной противобелковой обороны играют огромную роль в охране здоровья организма.

    Белок – носитель жизни, поддержание чистоты своей белковой структуры – долг живой системы. Эта защита, поднятая в живом организме на высочайший уровень, включает два вида защитных сил. С одной стороны, имеется так называемый врожденный иммунитет, носящий неспецифический характер, т. е. направленный вообще против любого чужеродного белка. Известно, что из огромной армии микробов, постоянно попадающих в организм, только ничтожной части удается вызвать то или иное заболевание. С другой стороны, имеется приобретенный иммунитет – поразительный защитный механизм, возникающий при жизни данного организма и носящий специфический характер, т. е. направленный на один конкретный чужой белок.

    Иммунитет, возникший после перенесения определенной болезни, называется приобретенным. Специфический иммунитет обеспечивается механизмами иммунитета и имеет гуморальные и клеточные основы. Чужеродные частицы–антигены могут поселяться в организме животного, проникнув в него через кожу, нос, рот, глаза, уши. К счастью, большинство этих «врагов» при попытке проникнуть внутрь организма погибают. Организм животных содержит большое количество желез и тканей, которые по команде центральной нервной системы вырабатывают так называемые иммунокомпетентные клетки. Они же, находясь в состоянии постоянной «боевой готовности», выполняют определенные функции.

    Революционные прорывы в любой области науки происходят нечасто, раз-два в столетие. Да и для того чтобы осознать, что революция в познании окружающего мира действительно произошла, оценить её результаты, научному сообществу и обществу в целом порой требуется не один год и даже не одно десятилетие. В иммунологии такая революция случилась в конце прошедшего века. Готовили её десятки выдающихся учёных, выдвигавших гипотезы, совершавших открытия и формулирующих теории, причём некоторые из этих теорий и открытий были сделаны сто лет назад.

    Две школы, две теории

    Весь ХХ век, вплоть до начала 1990-х, в исследованиях иммунитета учёные исходили из убеждения, что самой совершенной иммунной системой обладают высшие позвоночные, и в частности человек. Вот её-то и следует изучать в первую очередь. И если что-то пока ещё «недооткрыли» в иммунологии птиц, рыб и насекомых, то для продвижения на пути познания механизмов защиты от людских болезней особой роли это, скорее всего, не играет.

    Иммунология как наука возникла полтора столетия назад. Хотя первую вакцинацию связывают с именем Дженнера, отцом-основателем иммунологии по праву считается великий Луи Пастер, начавший искать разгадку выживания рода человеческого, несмотря на регулярные опустошительные эпидемии чумы, чёрной оспы, холеры, обрушивающиеся на страны и континенты словно карающий меч судьбы. Миллионы, десятки миллионов погибших. Но в городах и селениях, где похоронные команды не успевали убирать с улиц трупы, находились такие, кто самостоятельно, без помощи знахарей и колдунов справлялся со смертельной напастью. А также те, кого болезнь не коснулась совершенно. Значит, существует в организме человека механизм, защищающий его хотя бы от некоторых вторжений извне. Он и называется иммунитетом.

    Пастер развивал представления об искусственном иммунитете, разрабатывая методики его создания посредством вакцинации, однако постепенно стало ясно, что иммунитет существует в двух ипостасях: естественный (врождённый) и адаптивный (приобретённый). Который же из них важнее? Какой из них играет роль при успешной вакцинации? В начале ХХ столетия в ответе на этот принципиальный вопрос столкнулись в острой научной полемике две теории, две школы - Пауля Эрлиха и Ильи Мечникова.

    Пауль Эрлих ни в Харькове, ни в Одессе не бывал. Свои университеты проходил в Бреславле (Бреслау, ныне Вроцлав) и Страсбурге, трудился в Берлине, в институте Коха, где создал первую в мире серологическую контрольную станцию, а потом возглавил институт экспериментальной терапии во Франкфурте-на-Майне, носящий сегодня его имя. И тут следует признать, что в концептуальном плане Эрлих сделал для иммунологии за всю историю существования этой науки более чем кто-либо ещё.

    Мечников открыл явление фагоцитоза - захвата и уничтожения специальными клетками - макрофагами и нейтрофилами - микробов и других чужеродных организму биологических частиц. Именно этот механизм, полагал он, и является основным в иммунной системе, выстраивая линии защиты от вторжения патогенов. Именно фагоциты бросаются в атаку, вызывая реакцию воспаления, к примеру при уколе, занозе и т. д.

    Эрлих доказывал противоположное. Главная роль в защите от инфекций принадлежит не клеткам, а открытым им антителам - специфическим молекулам, которые образуются в сыворотке крови в ответ на внедрение агрессора. Теория Эрлиха получила название теории гуморального иммунитета.

    Интересно, что непримиримые научные соперники - Мечников и Эрлих - разделили в 1908 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине за работы в области иммунологии, хотя к этому времени теоретические и практические успехи Эрлиха и его последователей, казалось бы, полностью опровергали воззрения Мечникова. Даже поговаривали, что премия последнему была присуждена, скорее, по совокупности заслуг (что вовсе не исключено и не зазорно: иммунология - лишь одна из областей, в которых работал русский учёный, вклад его в мировую науку огромен). Впрочем, даже если и так, члены Нобелевского комитета, как оказалось, были намного более правы, чем полагали сами, хотя подтверждение тому пришло только через столетие.

    Эрлих умер в 1915 году, Мечников пережил своего оппонента всего на год, так что принципиальнейший научный спор вплоть до конца столетия развивался уже без участия его инициаторов. А пока всё, что происходило в иммунологии в течение следующих десятилетий, подтверждало правоту Пауля Эрлиха. Было установлено, что белые кровяные тельца, лимфоциты, делятся на два вида: В и Т (тут надо подчеркнуть, что открытие Т-лимфоцитов в середине ХХ века перенесло науку о приобретённом иммунитете на совершенно другой уровень - основоположники этого не могли предвидеть). Именно они организуют защиту от вирусов, микробов, грибков и вообще от враждебных организму субстанций. В-лимфоциты продуцируют антитела, которые связывают чужеродный белок, нейтрализуя его активность. А Т-лимфоциты уничтожают заражённые клетки и способствуют удалению возбудителя из организма другими путями, причём в обоих случаях образуется «память» о патогене, так что с повторной инфекцией организму бороться уже намного проще. Эти защитные линии способны точно так же расправиться и с собственным, но перерождённым белком, который становится опасен для организма. К сожалению, такая способность в случае сбоя в настройке сложнейшего механизма адаптивного иммунитета может стать причиной аутоиммунных заболеваний, когда лимфоциты, потеряв способность отличать свои белки от чужих, начинают «стрелять по своим»...

    Таким образом, до 80-х годов ХХ столетия иммунология в основном развивалась по пути, указанному Эрлихом, а не Мечниковым. Невероятно сложный, фантастически изощрённый миллионами лет эволюции адаптивный иммунитет постепенно раскрывал свои загадки. Учёные создавали вакцины и сыворотки, которые должны были помочь организму как можно быстрее и эффективнее организовать иммунный ответ на заражение, и получали антибиотики, способные подавить биологическую активность агрессора, облегчив тем самым работу лимфоцитов. Правда, поскольку многие микроорганизмы находятся в симбиозе с хозяином, антибиотики с не меньшим энтузиазмом обрушиваются и на своих союзников, ослабляя и даже сводя на нет их полезные функции, но медицина заметила это и забила тревогу много, много позднее...

    Однако рубежи полной победы над болезнями, поначалу казавшиеся такими достижимыми, отодвигались всё дальше к горизонту, потому что с течением времени появлялись и накапливались вопросы, на которые господствующая теория отвечать затруднялась или не могла ответить вовсе. Да и создание вакцин шло вовсе не так гладко, как предполагалось.

    Известно, что 98% живущих на Земле существ вообще лишено адаптивного иммунитета (в эволюции он появляется лишь с уровня челюстных рыб). А ведь у всех у них тоже есть свои враги в биологическом микромире, свои болезни и даже эпидемии, с которыми, однако, популяции справляются вполне успешно. Известно также, что в составе микрофлоры человека есть масса организмов, которые, казалось бы, просто обязаны вызывать заболевания и инициировать иммунный ответ. Тем не менее этого не происходит.

    Подобных вопросов десятки. Десятилетиями они оставались открытыми.

    Как начинаются революции

    В 1989 году американский иммунолог профессор Чарльз Джэнуэй (Charles Janeway ) опубликовал работу, которая очень скоро была признана провидческой, хотя, как и у теории Мечникова, у неё были и остаются серьёзные, эрудированные противники. Джэнуэй предположил, что на клетках человека, отвечающих за иммунитет, существуют специальные рецепторы, распознающие какие-то структурные компоненты патогенов (бактерий, вирусов, грибков) и запускающие механизм ответной реакции. Поскольку потенциальных возбудителей заболеваний в подлунном мире насчитывается неисчислимое множество, Джэнуэй предположил, что и рецепторы будут распознавать какие-то «инвариантные» химические структуры, характерные для целого класса патогенов. Иначе просто не хватит генов!

    Спустя несколько лет профессор Жюль Хоффманн (впоследствии ставший президентом Французской академии наук) обнаружил, что мушка-дрозофила - почти непременный участник важнейших открытий в генетике - обладает защитной системой, до того момента недопонятой и неоценённой. Оказалось, что у этой плодовой мушки есть специальный ген, который не только важен для развития личинки, но и связан с врождённым иммунитетом. Если в мушке этот ген испортить, то при заражении грибками она погибает. Причём от других болезней, например бактериального характера, не погибнет, а от грибковой - неизбежно. Открытие позволяло сделать три важнейших вывода. Во-первых, примитивная мушка-дрозофила наделена мощным и эффективным врождённым иммунитетом. Во-вторых, её клетки обладают рецепторами, распознающими инфекции. В-третьих, рецептор специфичен к определённому классу инфекций, то есть способен распознавать не любую чужеродную «структуру», а только вполне определённую. А от другой «структуры» данный рецептор не защищает.

    Вот эти два события - почти умозрительную теорию и первый неожиданный экспериментальный результат - и следует считать началом великой иммунологической революции. Дальше, как и бывает в науке, события развивались по нарастающей. Руслан Меджитов, который окончил Ташкентский университет, потом аспирантуру в МГУ, а впоследствии стал профессором Йельского университета (США) и восходящей звездой мировой иммунологии, первым обнаружил эти рецепторы на клетках человека.

    Так, спустя почти сто лет, окончательно решился давний теоретический спор великих научных соперников. Решился тем, что оба были правы - их теории дополняли друг друга, причём теория И. И. Мечникова получила новое экспериментальное подтверждение.

    А фактически произошла концептуальная революция. Оказалось, что для всех сущих на Земле врождённый иммунитет - главный. И только у наиболее «продвинутых» по лестнице эволюции организмов - высших позвоночных в дополнение возникает иммунитет приобретённый. Однако именно врождённый руководит его запуском и последующей работой, хотя многие детали того, как всё это регулируется, ещё предстоит установить.

    «Адъювант его превосходительства»

    Новые взгляды на взаимодействие врождённой и приобретённой ветвей иммунитета помогли разобраться в том, что до сей поры было непонятно.

    Как действуют вакцины в тех случаях, когда они работают? В общем (и весьма упрощённом) виде это происходит примерно так. Ослабленный возбудитель болезни (как правило, вирус или бактерия) вводится в кровь животного-донора, например лошади, коровы, кролика и т. д. Иммунная система животного продуцирует защитный ответ. Если защитный ответ связан с гуморальными факторами - антителами, то его материальные носители можно очистить и перенести в кровь человека, одновременно перенося и защитный механизм. В других случаях ослабленным (или убитым) патогеном заражают или иммунизуют самого человека, надеясь вызвать иммунную реакцию, которая сможет защитить от реального возбудителя болезни и даже закрепиться в клеточной памяти на долгие годы. Именно так Эдвард Дженнер в конце XVIII века впервые в истории медицины провёл вакцинацию против оспы.

    Однако такая методика срабатывает далеко не всегда. Не случайно до сих пор нет вакцин против СПИДа, туберкулёза и малярии - трёх наиболее опасных заболеваний в мировом масштабе. Более того, на многие простые химические соединения или белки, которые являются чужеродными для организма и просто обязаны были бы инициировать ответ иммунной системы, - ответ не возникает! И часто происходит это по той причине, что механизм основного защитника - врождённого иммунитета - остаётся неразбуженным.

    Один из способов преодолеть это препятствие экспериментально продемонстрировал американский патолог Дж. Фрейнд (J. Freund ). Иммунная система заработает в полную силу, если враждебный антиген смешать с адъювантом. Адъювант - своего рода посредник, помощник при иммунизации, в опытах Фрейнда он состоял из двух компонентов. Первый - водомасляная суспензия - выполнял чисто механическую задачу медленного высвобождения антигена. А второй компонент - на первый взгляд достаточно парадоксальный: высушенные и хорошо растолчённые бактерии туберкулёза (палочки Коха). Бактерии мертвы, они не способны вызвать заражение, но рецепторы врождённого иммунитета их всё равно немедленно распознают и включат защитные механизмы на полную мощность. Вот тогда и запускается процесс активации адаптивного иммунного ответа на антиген, который был подмешан к адъюванту.

    Открытие Фрейнда было чисто экспериментальным и поэтому может показаться частным. Но Джэнуэй уловил в нём момент общей значимости. Более того, он даже называл неспособность индуцировать полноценный иммунный ответ на чужеродный белок у экспериментальных животных или у человека «маленьким грязным секретом иммунологов» (намекая на то, что это удаётся сделать только в присутствии адъюванта, а как работает адъювант, никто не понимает).

    Джэнуэй и предположил, что система врождённого иммунитета распознаёт бактерии (как живые, так и убитые) по компонентам клеточных стенок. Бактериям, которые живут «сами по себе», нужны для внешней защиты прочные многослойные клеточные оболочки. Нашим же клеткам, под мощным чехлом внешних защитных тканей, такие оболочки не нужны. И синтезируются бактериальные оболочки с помощью ферментов, каких у нас нет, и поэтому компоненты бактериальных стенок - это как раз те химические структуры, идеальные сигнализаторы угрозы инфекции, на которые организм в процессе эволюции изготовил рецепторы-опознаватели.

    Оказалось, что стенки микобактерий - а именно к ним относятся туберкулёзные палочки - устроены особенно сложно и распознаются сразу несколькими рецепторами. Наверное, поэтому у них превосходные адъювантные свойства. Итак, смысл применения адъюванта - обмануть иммунную систему, послать ей ложный сигнал о том, что организм заражён опасным патогеном. Заставить реагировать. А на самом деле в вакцине такого патогена нет вообще или он не такой опасный

    Нет сомнений, что можно будет найти и другие, в том числе неприродные, адъюванты для иммунизаций и вакцинаций. Это новое направление биологической науки имеет колоссальное значение для медицины.

    Включаем-выключаем нужный ген

    Современные технологии позволяют выключать («нокаутировать») единственный ген у подопытной мыши, который кодирует один из рецепторов врождённого иммунитета. Например, отвечающий за распознавание тех же самых грамотрицательных бактерий. Тогда мышь теряет способность обеспечить свою защиту и, будучи инфицированной, погибает, хотя все остальные компоненты иммунитета у неё не нарушены. Именно так сегодня экспериментально и изучается работа систем иммунитета на молекулярном уровне (пример плодовой мушки мы уже обсуждали). Параллельно клиницисты учатся связывать отсутствие у людей иммунитета к определённым инфекционным заболеваниям с мутациями в конкретных генах. Сотни лет известны примеры, когда в некоторых семьях, родах и даже племенах была чрезвычайно высока смертность детей в раннем возрасте от совершенно определённых болезней. Теперь становится понятно, что в некоторых случаях причина - мутация какого-то компонента врождённого иммунитета. Ген выключен - частично или полностью. Поскольку большинство генов у нас - в двух копиях, то надо специально постараться, чтобы обе копии были испорчены. «Достичь» этого можно в результате близкородственных браков или кровосмешения. Хотя было бы ошибкой думать, что это объясняет все случаи наследственных заболеваний иммунной системы.

    В любом случае, если причина известна, есть шанс найти способ избежать непоправимого, хотя бы в будущем. Если ребёнка с диагностированным врождённым дефектом иммунитета целенаправленно защищать от опасной инфекции до 2–3-летнего возраста, то с завершением формирования иммунной системы смертельная опасность для него может миновать. Даже без одного уровня защиты он будет в состоянии справляться с угрозой и, возможно, проживёт полноценную жизнь. Опасность останется, но её уровень снизится в разы. Ещё есть надежда на то, что когда-нибудь генотерапия войдёт в повседневную практику. Тогда больному надо будет просто перенести «здоровый» ген, без мутации. У мыши учёные умеют не только выключать ген, но и включать. У человека это намного сложнее.

    О пользе простокваши

    Стоит вспомнить ещё об одном предвидении И. И. Мечникова. Сто лет назад он связывал активность открытых им фагоцитов с питанием человека. Хорошо известно, что в последние годы жизни он активно употреблял и пропагандировал простоквашу и прочие кисломолочные продукты, утверждая, что поддержание необходимой бактериальной среды в желудке и кишечнике чрезвычайно важно и для иммунитета, и для продолжительности жизни. И тут он опять оказался прав.

    Действительно, исследования последних лет показали, что симбиоз кишечных бактерий и человеческого организма намного глубже и сложнее, чем полагали до сих пор. Бактерии не только помогают процессу пищеварения. Поскольку в них присутствуют все характерные химические структуры микробов, то даже самые что ни на есть полезные бактерии обязаны распознаваться системой врождённого иммунитета на клетках кишечника. Оказалось, что через рецепторы врождённого иммунитета бактерии посылают организму некие «тонизирующие» сигналы, смысл которых ещё не полностью установлен. Но уже известно, что уровень этих сигналов очень важен и если он снижен (например, бактерий в кишечнике недостаточно, в частности от злоупотребления антибиотиками), то это один из факторов возможного развития онкологических заболеваний кишечного тракта.

    Двадцать лет, прошедшие с момента последней (последней ли?) революции в иммунологии, - слишком малый срок для широкого практического применения новых идей и теорий. Хотя вряд ли в мире осталась хоть одна серьёзная фармацевтическая компания, которая ведёт разработки без учёта новых знаний о механизмах врождённого иммунитета. И некоторые практические успехи уже достигнуты, в частности в разработке новых адъювантов для вакцин.

    А более глубокое понимание молекулярных механизмов иммунитета - как врождённого, так и приобретённого (не надо забывать, что они должны действовать вместе - победила дружба) - неизбежно приведёт к значительному прогрессу в медицине. Сомневаться в этом не стоит. Следует лишь немного подождать.

    Но вот в чём промедление крайне нежелательно, так это в просвещении населения, а также в смене стереотипов в преподавании иммунологии. Иначе наши аптеки будут по-прежнему ломиться от доморощенных лекарств, якобы универсально усиливающих иммунитет.

    «Наука и жизнь» об иммунитете:
    1) Петров Р. Точно по цели . - 1990, № 8.
    2) Мате Ж. Человек с точки зрения иммунолога . - 1990, № 8.
    3) Белоконева О. Иммунитет в стиле «ретро» . - 2004, № 1.
    4) Зверев В. Вакцины от Дженнера и Пастера до наших дней . - 2006, № 3.
    5) Чайковский Ю. Юбилей Ламарка-Дарвина и революция в иммунологии . - 2009, №№ , , , .



    Понравилась статья? Поделитесь с друзьями!