hepatotoxicita lieku. Možnosti liečby medikamentózneho poškodenia pečene pri stavoch potreby pokračovať v užívaní hepatotoxických liekov Čo je to hepatotoxický účinok

hepatotoxicita lieku. Možnosti liečby medikamentózneho poškodenia pečene pri stavoch potreby pokračovať v užívaní hepatotoxických liekov Čo je to hepatotoxický účinok

Pečeň hrá úlohu filtra v ľudskom tele, ktorý preberá údery vonkajších faktorov agresie a zaťaženie syntézou-rozkladom biologicky aktívnych látok. Stabilne intenzívny rytmus práce s dodatočným zaťažením na sviatky, množstvo cudzích činidiel a látok, všestrannosť tohto tela samy o sebe vyčerpávajú hepatocyty. Ale niekedy aj my sami nevyhnutne vystavujeme svoju pečeň účinkom toxických látok, ktorých meno je drogy. Aké lieky majú najsilnejší hepatotoxický účinok a k čomu ich užívanie vedie, zistil MedAboutMe.


Samozrejme, nikto neberie lieky špeciálne na poškodenie pečene. A ešte viac, lekári nepredpisujú lieky na tento účel. Indikácie na použitie hepatotoxických liekov sú zvyčajne prísne odôvodnené. Môže to byť infekcia, autoimunitný proces, patológia kardiovaskulárneho systému alebo syndróm silnej bolesti.

Možnosť použitia liekov s toxickým účinkom na pečeň určuje lekár po podrobnom objektívnom štúdiu, analýze laboratórnych parametrov a dôkladnom odobratí anamnézy. Preto je také dôležité spomenúť všetky sprievodné a predchádzajúce ochorenia, najmä ak hepatobiliárny systém už predtým trpel.

Z rovnakého dôvodu je dôležité vedieť, ktoré lieky sú pre pečeň najagresívnejšie.

  • Lieky proti tuberkulóze.

Izoniazid, rifampicín, streptomycín a etambutol majú výrazný škodlivý účinok na pečeň a vymenovanie niekoľkých liekov naraz, ako to vyžadujú protokoly na liečbu tuberkulózy, vážne zhoršuje stav „filtra“.

  • antibiotiká:
  1. penicilíny. Jasnými predstaviteľmi skupiny liekov série penicilínov, ktoré majú najvýraznejší hepatotoxický účinok, sú oxacilín a amoxicilín. Škodlivý účinok na pečeň je predpísaný v pokynoch pre oxacilín, je však potrebné poznamenať, že pri prísnom dodržiavaní dávkovania sa vedľajšie účinky vyskytujú zriedkavo. Priemerná denná dávka lieku je 3 g a priamy hepatotoxický účinok sa vyskytuje pri 5-6 g / deň.
  2. Aztreonam, antimikrobiálne liečivo zo skupiny monobaktámov. Hepatitída je jedným z jeho vedľajších účinkov.
  3. tetracyklíny. Všetky lieky tejto skupiny majú negatívny vplyv na pečeň. Môžu spôsobiť poškodenie pečene rôznej závažnosti, od drobných zmien v bunkách až po ich nekrózu.
  4. Makrolidy. V porovnaní s vyššie uvedenými skupinami antimikrobiálnych látok makrolidy postihujú pečeň zriedkavo, a napriek tomu je cholestatická hepatitída klasifikovaná ako nežiaduca reakcia liekov v tejto skupine. Klasickým príkladom poškodenia pečene je toxická hepatitída pri užívaní erytromycínu.
  • Salicyláty.

Do tejto skupiny patrí liek, ktorý sa často a nekontrolovane používa v bežnom živote ako liek na horúčku, bolesti hlavy alebo aj ako doplnková prísada pri konzervácii. Toto je známy aspirín. Ostatné lieky zo skupiny salicylátov sa používajú nemenej široko: Citramon a Askofen. Podľa štúdií sa u viac ako polovice pacientov, ktorí dostávali 2 g liekov z tejto skupiny denne, vyvinuli oblasti nekrózy v pečeni. Pre vašu informáciu: štandardná tableta citramónu obsahuje asi 250 mg kyseliny acetylsalicylovej; Tableta Askofen obsahuje približne 200 mg salicylátov a aspirín je dostupný v dávkových formách 100 a 500 mg.

  • Nesteroidné protizápalové lieky.

Napriek tomu, že salicyláty patria aj medzi protizápalové lieky, vplyv diklofenaku, nimesulidu a koxibov (celecoxib, rofekoxib) na pečeň sa posudzuje samostatne. Stupeň poškodenia pečene sa mení od asymptomatického zvýšenia špecifických pečeňových enzýmov až po fulminantné (fulminantné) zlyhanie pečene. Osobitnú pozornosť si zaslúži paracetamol: polovica prípadov fulminantnej formy zlyhania pečene je vyvolaná užívaním tohto konkrétneho lieku. Na jeho vývoj stačí 10-20 g paracetamolu (jedna tableta obsahuje od 200 do 500 mg účinnej látky).

  • anabolické lieky.

Nebezpečné sú najmä perorálne prípravky, teda tablety. Častejšie užívanie anabolických látok vedie k cholestatickej hepatitíde, hoci sa vyskytli prípady nekrotických zmien v pečeni.

  • Antifungálne lieky.

Patria sem ženám dobre známe lieky proti drozdom, ako aj lieky na liečbu komplikácií po užívaní antibiotík: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericín B.

  • Antikoncepčné prostriedky.

Opäť o ženách: estrogén aj progesterón, keď sa užívajú perorálne, môžu spôsobiť cholestatickú hepatitídu.

  • Kardiovaskulárne lieky:
  1. Blokátory vápnika - nifedipín, verapamil.
  2. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril, kaptopril).
  3. Antiarytmiká - prokaínamid, amiodarón.
  • statíny.

Lieky, ktoré ovplyvňujú lipidový profil, po 2-4 týždňoch od začiatku podávania vyvolávajú zvýšenie aktivity špecifických pečeňových enzýmov.

Ak nie je dodržaný režim alebo je narušený hepatobiliárny systém, tieto vitamíny majú tiež toxický účinok na orgán.


Nástup liekovej hepatitídy závisí od lieku, ktorý spôsobil poškodenie orgánu, dávkovania lieku, individuálnej citlivosti a počiatočného stavu hepatobiliárneho systému. V priemere sa prvé príznaky toxického poškodenia objavia v prvom týždni, pri fulminantných formách sa proces vyvíja v krátkom časovom období. Pre rozvoj chronických foriem je potrebná dlhodobá medikácia. Amiodarón teda spôsobuje zmeny v pečeni roky po začiatku podávania.

Akútna hepatitída vyvolaná liekmi je rozdelená na cytolytickú (pri ktorej sú zničené pečeňové bunky), cholestatické (pri ktorých je narušený odtok žlče) a zmiešané. Všetky majú podobné príznaky a líšia sa v laboratóriu zvýšením aktivity rôznych enzýmov.

Príznaky poškodenia pečene zahŕňajú:

  • Nedostatok chuti do jedla.
  • Nevoľnosť, ktorá nie je spojená s jedlom a vracaním.
  • Križovanie s horkosťou.
  • Strata váhy.
  • Poruchy stolice (hnačka alebo zápcha).
  • Mierne ťahavé bolesti v pravom hypochondriu.
  • Zväčšenie pečene.
  • Bolesť pri palpácii pravého hypochondria.
  • Svrbenie kože.
  • Zmena farby výkalov a moču.

Tieto zmeny môžu byť sprevádzané horúčkou a astenickým syndrómom - slabosť, bolesť hlavy, letargia.

Liekmi vyvolaná hepatitída sa zriedkavo vyvinie u ľudí so zdravým hepatobiliárnym systémom, ktorí dodržiavajú predpísaný liečebný režim. Naopak, prítomnosť rizikových faktorov nielen zdvojnásobuje šance na toxické zranenie, ale tiež zhoršuje jeho závažnosť.

Faktory provokatérov drogovej hepatitídy zahŕňajú porušenie zloženia bielkovín v krvi, nízku funkčnú aktivitu pečene súvisiacu s vekom (deti a starší ľudia sú náchylnejší na hepatotoxické účinky liekov), patológiu obličiek a pečene. Okrem toho je patológia bežnejšia u žien.

Pitie alkoholu zdvojnásobuje hepatotoxicitu liekov. Takže na rozvoj zlyhania pečene paracetamolu u ľudí, ktorí zneužívajú alkohol, stačí užiť 5-10 g lieku.


Každá matka vie, že aspirín sa môže podávať iba deťom starším ako 12 rokov, ale nie každý vie prečo. Dôvodom tohto odporúčania odborníkov WHO je, že najjasnejší predstaviteľ salicylátov je schopný spôsobiť rozvoj Reyovho syndrómu.

Reyov syndróm (ochorenie bielej pečene) je závažný stav charakterizovaný kombinovaným poškodením mozgu a zlyhaním pečene. Svetové štatistiky hovoria, že 50% prípadov Reyovho syndrómu skončilo smrťou. Zároveň veľkú väčšinu (asi 90 %) prípadov tvorili deti do 15 rokov.

Príznaky ochorenia bielej pečene zahŕňajú:

  • nevoľnosť a opakované vracanie, ktoré neprináša úľavu;
  • poruchy vedomia rôznej závažnosti (od ľahkej dezorientácie po kómu);
  • problémy s dýchaním, ktoré sa často vyskytujú u malých detí;
  • hepatomegália.

Ako chrániť seba a svoje deti pred účinkami hepatotoxických liekov? Pamätajte na tri zlaté pravidlá.

  • Nevykonávajte samoliečbu.

O neoprávnenom samopodávaní antibakteriálnych liekov sa diskutovalo viac ako raz, ale nekontrolované používanie „neškodného“ aspirínu na riedenie krvi zostáva bez pozornosti. Akékoľvek chemoterapeutické liečivo má predpisovať lekár, berúc do úvahy sprievodnú patológiu.

  • Poskytnite lekárovi pri odbere anamnézy čo najúplnejšie informácie o prekonaných a chronických ochoreniach, ako aj o užívaných liekoch.

Podrobný popis zdravotného stavu je mimoriadne dôležitý, pretože komplexné vyšetrenie tela pred predpísaním konkrétneho lieku sa neodporúča. Zároveň informácie o predchádzajúcej chorobe môžu lekárovi povedať, akým smerom má vykonať výskum. To isté platí pre kombinácie liekov: kombinácia viacerých liekov môže viesť k zvýšeniu alebo zníženiu ich účinku.

  • Prísne dodržiavajte predpísaný režim dávkovania liekov.

Dávkovanie liekov zohľadňuje vekové charakteristiky a niektoré sprievodné ochorenia. Neoprávnené prekročenie jednorazovej alebo dennej dávky bude nevyhnutne viesť k negatívnym dôsledkom.

Hepatotoxický účinok je schopnosť chemických zlúčenín negatívne ovplyvňovať funkciu a anatomickú štruktúru pečeňových tkanív. Vo vonkajšom svete existuje obrovské množstvo látok, ktoré tak či onak ovplyvňujú pečeňový parenchým.

Za hepatotoxické sa však považujú len tie zlúčeniny, na ktoré je prah citlivosti hepatocytov nižší ako na iné látky. Najsilnejšie pôsobia na organizmus alifáty, halogény, kyanidy, kovy a ich soli, bakteriálne a vírusové toxíny a niektoré lieky.

Napríklad hepatotoxicita statínov je stále príčinou polemiky o potrebe ich použitia v klinickej praxi. Aký je teda hepatotoxický účinok chemikálií? Čo to je a k čomu to vedie?

Pečeň je jedným z orgánov, ktoré sa podieľajú na premene a vylučovaní toxických látok.

Transformácia chemikálií pozostáva z dvoch fáz:

  • tvorba medziproduktu;
  • tvorba konjugátu vhodného na vylučovanie.

V prvej fáze metabolizmu na seba hepatotoxické liečivá a látky pripájajú polárnu funkčnú skupinu, vďaka čomu sú rozpustnejšie vo vode. Následne sú výsledné zlúčeniny konjugované s endogénnymi molekulami, po čom sú výsledné polárne zlúčeniny zachytené hepatocytmi a vylučované do žlče pomocou multifunkčných transportných proteínov. Potom sa toxická látka dostane do čriev a vylúči sa stolicou.

V procese premeny sa toxicita xenobiotík môže meniť. Niektoré látky sa neutralizujú a stávajú sa neškodnými, nebezpečné vlastnosti iných sa len zvyšujú. V niektorých prípadoch sa aktívne metabolity stávajú iniciátormi patologického procesu alebo menia typ negatívneho vplyvu.

Hepatotoxické látky najsilnejšie ovplyvňujú pečeňové tkanivo. V procese ich transformácie sú hepatocyty vystavené mimoriadne negatívnym účinkom. V tomto prípade môže byť narušená funkcia ako samotných buniek orgánu (vplyv na bunkovej úrovni), tak aj mechanizmy vylučovania žlče (funkčné poruchy).

Hlavné dopady

Toxická hepatopatia sa môže prejaviť v cytotoxickej alebo cholestatickej forme.

Cytotoxické účinky môžu mať nasledujúce prejavy:

  1. Steatóza (toxická hepatóza) - tuková degenerácia hepatocytov, akumulácia nadbytočných lipidov v nich. Jeden z prvých prejavov toxických účinkov chemikálií. Spravidla sa vyvíja pri pravidelnom príjme etylalkoholu, steroidných hormónov, tetracyklínu. Príčinou steatózy je porušenie metabolizmu lipidov v bunkách orgánu, ako aj zvýšený príjem mastných kyselín v pečeni.
  2. Nekróza je smrť pečeňových buniek. Vyvíja sa pod vplyvom acetaminofénu, tetrachlórmetánu. Môže byť ohnisková alebo celková. V prvom prípade je ovplyvnená obmedzená oblasť orgánu, v druhom - celý alebo takmer celý jeho objem.
  3. Fibróza je tvorba kolagénových vlákien v pečeni namiesto zdravých tkanív. To narúša prietok krvi pečeňou, proces oddeľovania žlče. Jednou z látok, ktoré spôsobujú fibrózu, je trichlóretán.
  4. Toxická hepatitída je zápal pečeňových tkanív, ktorý je výsledkom dráždivého pôsobenia jedov.
  5. Cirhóza je štrukturálne a funkčné zmeny v pečeni spôsobené expozíciou toxickým látkam a sprevádzané tvorbou vláknitých sept, regeneračných uzlín a reštrukturalizáciou cievneho systému.
  6. Karcinogenéza - malignita hepatocytov s tvorbou malígneho nádoru. Vyvíja sa na pozadí cirhózy pri pravidelnom používaní etylalkoholu, metotrexátu, arzénu (pozri), oxidu tóriitého.

Cholestatické účinky hepatotoxických látok sa prejavujú v nasledujúcich formách:

  1. Porušenie sekrécie žlče blokovaním mechanizmov jej tvorby.
  2. Porušenie odtoku žlče v dôsledku zablokovania žlčových ciest, zníženie ich tónu alebo dysfunkcie mikroklkov.

Na rozdiel od cytotoxických účinkov sú hepatotoxické reakcie cholestatického typu zvyčajne reverzibilné. Funkcia pečene, žlčníka a žlčových ciest sa obnoví až po určitom čase po ukončení pôsobenia jedovatej látky.

Zaujímavé vedieť: hepatotoxický účinok sa vyvíja aj pri niektorých alergických reakciách. V tomto prípade dochádza k tvorbe eozinofilného infiltrátu v tkanivách pečene. Patológia sa vyskytuje 1-5 týždňov po opakovanom kontakte s alergénom.

Klinické prejavy hepatotoxických procesov

Klinický obraz pri toxických léziách hepatocytov závisí od špecifického typu patologického procesu a závažnosti jeho priebehu. Okrem toho je dôležitý stupeň poškodenia orgánu a dĺžka trvania ochorenia.

Steatóza

Steatóza je jednou z najbezpečnejších foriem poškodenia pečene. Vyznačuje sa stabilným priebehom a absenciou výrazného klinického obrazu. U pacientov trpiacich toxickou hepatózou lekár zaznamenáva ťažkosť v oblasti chorého orgánu, slabú ťahavú bolesť po fyzickej námahe a ťažkých jedlách, zvýšenú únavu, nevoľnosť a slabosť.

Objektívne vyšetrenie pacientov odhaľuje miernu hepatomegáliu, jas pečeňového tkaniva v dôsledku jeho tukovej difúznej infiltrácie. Klinika sa zintenzívňuje s rozvojom steatohepatitídy (zápalový proces) a fibrotických zmien. Pri pokračujúcom vstupe toxických látok do pečene je možný prechod steatózy na cirhózu.

Nekróza

Primárne príznaky nekrózy pečeňového tkaniva a fokálnej nekrózy sú:

  • nevoľnosť;
  • zvracať;
  • horkosť v ústach;
  • bolesť v hypochondriu vpravo;
  • žltačka.

Ako sa proces vyvíja, príznaky ochorenia sa tiež zvyšujú. Hepatotoxické lieky, ktoré spôsobujú nekrózu pečene, sú príčinou akútneho zlyhania pečene, hepatálnej encefalopatie, kómy a smrti pacienta.

Do momentu upadnutia do kómy má pacient neadekvátne správanie, chvenie končatín, bolesť sa zintenzívňuje a začína vyžarovať do krížov. Vyvíja sa opuch pečene, orgán sa zväčšuje a začína stláčať okolité tkanivá. V dôsledku akumulácie toxických metabolických produktov v tele dochádza k podráždeniu mozgového tkaniva, čo vedie k jeho edému.

Fibróza

V počiatočnom štádiu tvorby kolagénových vlákien má pacient zvýšenú únavu, neschopnosť znášať vysoký psychický a fyzický stres a celkové zhoršenie pohody. Ďalej klinika napreduje.

Znižuje sa úroveň imunitnej obrany pacienta, na koži sa tvoria pavúčie žilky a vzniká anémia. Vyskytujú sa porušenia tráviacich procesov.

Diagnóza sa robí na základe ultrazvukových údajov, gastroskopie, koprogramu. Ultrazvukové vyšetrenie odhaľuje prítomnosť prameňov. Pri gastroskopii sa stávajú viditeľné rozšírené žily pažeráka. Tieto koprogramy naznačujú zníženie kvality spracovania potravy a prítomnosť jej nestrávených zvyškov vo výkaloch.

Toxická hepatitída

Vyvíja sa náhle. Začiatok ochorenia je charakterizovaný zvýšením telesnej teploty až na 38 ° C a viac, príznakmi intoxikácie, silnou bolesťou v pravom hypochondriu. Ďalej má pacient vaskulárne poruchy, objavenie sa bodových krvácaní na koži a poruchy zrážanlivosti krvi. Môže sa vyskytnúť krvácanie z nosa, ďasien, nezhojené kožné defekty.

V závažných prípadoch sa u pacienta vyvinie žltačka. Stolica nadobúda svetlú farbu, farba moču pripomína tmavé pivo. Je možný vývoj javov toxickej encefalopatie.

Takíto pacienti si neuvedomujú okolitú realitu, neuvedomujú si svoje činy, sú agresívni a neadekvátni. Pokyny na pomoc vyžadujú mäkkú fixáciu pacientov s toxickou encefalopatiou na lôžko.

cirhóza

Pacienti s cirhózou pečene, ktorí dlhodobo užívajú hepatotoxické látky, zaznamenávajú zvýšenú únavu a nervozitu. Objektívne odhalili prítomnosť pavúčích žíl, palmárny erytém. Skléry sú ikterické, objavuje sa žltačka, svrbenie kože, periodicky sa vyskytuje krvácanie z nosa.

Podľa ultrazvukových údajov je pečeň takýchto pacientov zväčšená a vyčnieva za okraj rebrového oblúka o 1-2 centimetre. Dochádza aj k zväčšeniu sleziny. Telesná teplota môže byť normálna alebo zvýšená na subfebrilné hodnoty. V niektorých prípadoch sa hepatosplenomegália nevyvinie.

Rakovina

Prvá fáza ochorenia je asymptomatická. Rakovina však postupuje rýchlo, preto po 3-4 týždňoch od začiatku ochorenia sa pacientova pečeň zväčšuje, objavujú sa prvé príznaky jej poškodenia:

  • horkosť v ústach;
  • bolesť v pravom hypochondriu;
  • žltačka;
  • krvácajúca;
  • nervozita;
  • chvenie končatín;
  • cievna sieť na koži;
  • tráviace ťažkosti.

Ako sa nádor vyvíja, príznaky sa tiež zvyšujú. K existujúcim znakom sa pripája ascites, obštrukcia žlčových ciest, príznaky zhoršeného zásobovania pečene krvou. Pacient je vychudnutý, rýchlo stráca váhu, odmieta jesť.

Ak porovnáte fotografie takýchto ľudí pred a po nástupe choroby, je zrejmé, ako veľmi schudli za krátky čas. V prítomnosti metastáz sa k existujúcemu klinickému obrazu pripájajú známky poškodenia iných orgánov a systémov.

Poznámka: rakovina pečene je takmer nevyliečiteľná patológia, ktorá v krátkom čase vedie k smrti pacienta. Moderné metódy cytostatickej terapie môžu trochu predĺžiť ľudský život, ale päťročný prah prežitia nedosahuje viac ako 60 % takýchto pacientov.

Zásady liečby

Základom terapie patológie je ukončenie pôsobenia toxikantu. Toto opatrenie samo o sebe môže zlepšiť prognózu ochorenia.

Napríklad podľa druhého zväzku monografie „Vnútorné choroby“, ktorej autorom je profesor a akademik Ruskej akadémie vied N.A. Mukhina, päťročná miera prežitia pacientov s alkoholickou cirhózou je 30%, ak pokračujú v pití alkoholu, a 70%, ak odmietajú alkoholické nápoje.

Okrem alkoholu by ste mali prestať užívať hepatotoxické antibiotiká, medzi ktoré patria:

  • amoxiclav;
  • oxacilín;
  • rifampicín.

Ak je potrebné vykonať antibiotickú liečbu, pacientovi by sa mali predpísať nehepatotoxické antibiotiká, ktorých metabolizmus prebieha bez účasti pečene:

  • cefdinir;
  • cefuroxím;
  • cefalexín.

Okrem vyhýbania sa používaniu pečeňových toxínov je dôležitá aj strava. Pri ochoreniach pečene sa odporúča vysokokalorická výživa (do 3000 kcal / deň).

Zároveň by sa malo zvýšiť množstvo bielkovín a vitamínov v potravinách, mali by sa znížiť tuky. Je povolené používať enterálne zmesi s vysokým obsahom bielkovín, ako je Nutrison protison alebo Nutrison energy, ale ich cena je pomerne vysoká (asi 800 rubľov na 1 liter produktu).

Lieková terapia závisí od typu patológie. Hlavné liečebné režimy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Predpovede

Prognózy toxickej hepatopatie priamo závisia od závažnosti priebehu ochorenia, typu expozície, prítomnosti alebo neprítomnosti prebiehajúceho pôsobenia toxickej látky. Fibróza a steatóza sú reverzibilné procesy. Prognóza pre nich je priaznivá, ak pacient dodržiava odporúčania na liečbu a diétu. Podobná situácia je aj pri toxickej hepatitíde.

Cirhóza a rakovina pečene majú mimoriadne nepriaznivé prognózy. Obrovský počet pacientov trpiacich týmito chorobami zomiera po 2-3 rokoch od začiatku procesu. Rýchly variant priebehu môže pacienta zabiť v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov.

Transplantácia pečene môže zachrániť život pacienta s cirhózou. Je však nemožné vykonať túto operáciu pre každého, kto ju potrebuje, kvôli nedostatku darcovských orgánov a vysokým nákladom na takúto liečbu.

Pri rakovine v štádiu metastázy transplantácia nemá zmysel. Cytostatická terapia umožňuje trochu spomaliť rast nádoru a predĺžiť život pacienta. Má však len paliatívny charakter. Viac o tom, čo je toxické poškodenie pečene a ako sa prejavuje, sa dozviete z videa v tomto článku.

Paracetamol má od dávky závislý účinok na pečeň. Pri použití veľkého množstva paracetamolu, či už náhodne alebo so samovražedným úmyslom, dochádza v pečeni k masívnej centrilobulárnej nekróze. Známky poškodenia pečene sa objavia pri jednorazovej dávke 10-15 g lieku, niekedy aj menej. Požitie 25 g alebo viac paracetamolu zvyčajne (aj keď nie vždy) spôsobuje smrteľnú akútnu nekrózu pečene. Stupeň poškodenia pečene závisí od koncentrácie paracetamolu v plazme: závažná lézia sa vyvinie, ak koncentrácia liečiva 4 hodiny po podaní presiahne 300 mcg / ml; poškodenie pečene pri koncentráciách lieku pod 150 mcg / ml je extrémne nepravdepodobné. 4-12 hodín po užití lieku sa dostaví nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha a šok. Po 24-48 hodinách tieto príznaky vymiznú, ale objavia sa príznaky poškodenia pečene. Často sa výrazné prejavy intoxikácie vyskytujú až 4. až 6. deň po užití lieku. Aktivita aminotransferáz môže dosiahnuť 10 000 IU/l. Možné poškodenie obličiek a myokardu.

Aktívny metabolit paracetamolu, ktorý vzniká pri jeho mikrozomálnej oxidácii, má hepatotoxický účinok. Glutatión sa viaže na túto látku a neutralizuje ju. Pri tvorbe veľkého množstva metabolitu sa však zásoby glutatiónu v pečeni vyčerpávajú, účinná látka sa kovalentne viaže na proteíny hepatocytov a spôsobuje ich nekrózu. Presný mechanizmus tohto procesu nie je známy.

Hepatotoxický účinok paracetamolu sa zvyšuje pod vplyvom alkoholu a iných látok, ktoré spôsobujú indukciu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, ako aj pri znížení zásob glutatiónu, napríklad pri hladovaní. Pri alkoholizme možno toxickú dávku paracetamolu znížiť na 2 g Cimetidín inhibuje mikrozomálne enzýmy a tým znižuje tvorbu toxického metabolitu.

LIEČBA. Začnite výplachom žalúdka a potom predpíšte symptomatickú liečbu. Absorpcii zvyškov liečiva sa zabráni perorálnym užívaním aktívneho uhlia alebo cholestyramínu. Tieto činnosti sa musia vykonať najneskôr 30 minút po užití paracetamolu. Ak po 4 hodinách obsah paracetamolu v plazme presiahne 200 μg / ml a po 8 hodinách - 100 μg / ml, predpisuje sa merkaptamín, cysteín alebo acetylcysteín. Pomáhajú predchádzať nekróze hepatocytov, pretože obsahujú sulfhydrylové skupiny potrebné na väzbu toxického metabolitu a syntézu a redukciu glutatiónu. Najlepšie je ich predpísať najneskôr do 8 hodín po užití paracetamolu, ale pomôcť môžu aj po 24-36 hodinách.Pri neskoršom termíne sa účinnosť liekov s obsahom sulfhydrylových skupín výrazne znižuje.


Pre citáciu: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoxicita - najpravdepodobnejšie príčiny a možnosti optimálnej korekcie s Heptral // BC. 2013. Číslo 5. S. 249

Pečeň zabezpečuje energetickú a plastickú potrebu tela a vo veľkej miere plní aj detoxikačnú funkciu. Na základe klinických, laboratórnych a morfologických znakov sa rozlišujú tieto typy poškodenia pečene:
- mitochondriálne lézie - rozvoj fibrózy, niekedy so závažnou proliferáciou žlčových ciest. Zvyčajne provokované liekmi (PM), parenterálnou výživou;
- fibróza - vzniká pri väčšine poranení pečene vyvolaných liekmi (LIPP). Vláknité tkanivo sa ukladá v priestore Disse a zhoršuje sínusový prietok krvi, čo spôsobuje necirhotickú portálnu hypertenziu a dysfunkciu hepatocytov;
- porušenie syntézy bielkovín - degenerácia bielkovín hepatocytov s výslednými funkčnými, morfologickými a laboratórnymi následkami. Vyvíja sa v dôsledku výrazného toxického účinku prostredia: potraviny s toxickými nečistotami, alkohol, drogy, vírusové, mikrobiálne, intoxikačné účinky;
- venookluzívna choroba - vzniká v dôsledku toxického účinku niektorých rastlín (napríklad valeriána), ktoré sú súčasťou potravinových doplnkov a produktov, liečivých čajovín, čínskych liekov vrátane posilňujúcich, odbúravajúcich stres, používaných pri nespavosti;
- hepatokanalikulárna cholestáza - vzniká pod vplyvom mnohých toxických, toxicko-alergických, toxicko-imunitných účinkov: vírusových, alkoholických, liečivých, potravinových, zeleninových, vrátane tých, ktoré sú súčasťou potravinových doplnkov, liečivých čajov atď.;
- poškodenie pečene spojené s hypervitaminózou (najmä A). Morfologicky sa to prejavuje hyperpláziou Ito buniek s následným rozvojom fibrózy a portálnej hypertenzie. Lieky často pôsobia ako provokujúce faktory, napríklad skupina antihypertenzív, ktoré realizujú svoj účinok prostredníctvom cytochrómu P450-11D6, ktorý sa vyznačuje výrazným polymorfizmom. Osobitné miesto v tejto skupine zaujímajú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ktoré môžu spôsobiť hepatitídu, často sa vyskytujúcu s ťažkou periférnou eozinofíliou a eozinofilnou infiltráciou portálnych ciest;
- nepriamy škodlivý účinok akýchkoľvek toxických faktorov na hepatocyt, sprostredkovaný edémom, "zápalovou" infiltráciou, hypoxiou, alergiami, idiosynkráziou. Súčasne biochemický krvný test fixuje zvýšenie hladiny transamináz;
- indukcia a kompetitívna inhibícia enzýmov, ktoré spúšťajú ktorýkoľvek z uvedených mechanizmov.
Najbežnejšou príčinou hepatotoxicity je alkohol. Alkoholické ochorenie pečene (ALD) zahŕňa niekoľko variantov poškodenia parenchýmu v dôsledku systematického zneužívania alkoholu: steatózu, alkoholickú hepatitídu (AH) a cirhózu pečene (LC). Medzi hlavné faktory predisponujúce k rozvoju ALD patrí množstvo skonzumovaného alkoholu, pohlavie, genetický polymorfizmus enzýmov podieľajúcich sa na metabolizme alkoholu a stav výživy. Pri pití alkoholu počas niekoľkých dní existuje možnosť rozvoja steatózy pečene, čo je stav, pri ktorom sa v hepatocytoch hromadia makrovezikulárne inklúzie triglyceridov. Ochorenie sa spravidla klinicky neprejavuje, často ide o náhodný diagnostický nález. Oveľa ťažšou formou je hypertenzia, ktorej prejav zvyčajne nastáva po ďalšom alkoholickom excesu. CPU je koncová fáza BPA.
Diagnostika ťažkých foriem ALD je založená na objasnení anamnestických údajov poukazujúcich na abúzus alkoholu, identifikácii klinických a laboratórnych príznakov zlyhania pečene a vylúčení iných ochorení pečene. Dávka alkoholu sa vypočíta pomocou Widmarkovho vzorca: obj. % × 0,8 = množstvo alkoholu v gramoch na 100 ml nápoja. Hepatotoxické dávky alkoholu sa považujú za 40-80 g/deň. čo sa týka čistého etanolu. Preukázalo sa, že citlivosť na toxické účinky etanolu a závažnosť poškodenia pečene ovplyvňujú faktory ako množstvo a dĺžka konzumácie alkoholu, druh konzumovaných alkoholických nápojov, pohlavie, etnická príslušnosť a genetický polymorfizmus enzýmov, najmä alkoholdehydrogenázy. , acetaldehyddehydrogenáza a cytochróm P 450. Infiltrácia tukov do pečene sa vyvinie približne u 90 % jedincov, ktorí užívajú asi 60 g etanolu denne. Okrem toho sa obezita, syndróm preťaženia železom, infekcia vírusmi hepatitídy uznávajú ako faktory spojené s ťažším priebehom ALD. Štúdie ukázali, že aj v prípade dodržiavania abstinencie v 5-15% prípadov sa pozoruje progresia fibrózy s následnou transformáciou na cirhózu. Zistilo sa tiež, že ak takíto pacienti naďalej užívajú alkohol v dávke vyššej ako 40 g / deň. riziko progresie v CP sa zvyšuje na 30%. Pacienti často starostlivo skrývajú skutočnosť zneužívania alkoholu. V takejto situácii mnohí autori odporúčajú pri zbere anamnézy použiť špeciálne dotazníky ako CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) a AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). Na druhej strane, prevalencia hepatitídy C u ľudí trpiacich závislosťou od alkoholu je pomerne vysoká a predstavuje viac ako 25%. .
Objektívne vyšetrenie pacienta s ALD odhaľuje stigmy predĺženého abúzu alkoholu: Dupuytrenovu kontraktúru, zväčšenie príušných slinných žliaz, známky feminizácie. Fyzikálne vyšetrenie navyše odhalí rozšírenie žíl prednej brušnej steny, teleangiektázie, edémy, ascites, zväčšenú a často bolestivú pečeň pri palpácii. Medzi charakteristické laboratórne príznaky hypertenzie patrí zvýšenie hladiny sérových transamináz. Hladina aspartátaminotransferázy (AST) je spravidla viac ako 2-krát vyššia ako normálne, ale zriedkavo > 300 U / ml, hladina alanínaminotransferázy (ALT) je o niečo nižšia (de Ritis index > 2); vyskytuje sa leukocytóza, hypokoagulácia, hypoalbuminémia a hyperbilirubinémia. V prípade potreby okruh diferenciálnej diagnostiky zahŕňa: nealkoholickú steatohepatitídu, LIPP, akútnu vírusovú hepatitídu, Wilsonovu chorobu, autoimunitné ochorenia pečene, deficit α1-antitrypsínu. Na vylúčenie týchto ochorení sa pacientom ukáže štúdia vírusových markerov, hladina autoprotilátok a ukazovatele metabolizmu medi. V niektorých prípadoch, keď sú výsledky laboratórnych testov pochybné, vzniká otázka vykonania biopsie pečene, ktorá je spojená s vysokým rizikom komplikácií u pacientov s hypokoaguláciou a ascitom.
V ľudskom organizme dochádza k oxidácii etanolu na acetaldehyd za účasti enzýmu alkoholdehydrogenázy a ďalej za účasti acetaldehyddehydrogenázy na acetát. V oboch reakciách pôsobí nikotínamiddinukleotid (NAD) ako koenzým, ktorý sa redukuje na NADH. Menšina etanolu sa oxiduje na acetaldehyd v mikrozómoch hladkého endoplazmatického retikula pomocou mikrozomálneho etanolového oxidačného systému (MEOS). Acetaldehyd prispieva k peroxidácii lipidov (LPO), narušeniu elektrónového transportného reťazca v mitochondriách, potlačeniu opravy DNA a stimulácii syntézy kolagénu. Zvýšená peroxidácia lipidov vedie k priamemu poškodeniu plazmy a intracelulárnych membrán v dôsledku zníženia obsahu fosfatidylcholínu v nich. Dôsledkom toho je zvýšenie membránovej permeability a porušenie membránového transportu a funkcie receptorov.
Hepatotoxicita sa často pozoruje ako dosť nebezpečný vedľajší účinok užívania liekov. Pre lekára je LIPP komplexný klinický problém kvôli širokému spektru klinických a morfologických možností a chýbajúcim jasným princípom terapie okrem vysadenia liekov. Incidencia LIPP je pravdepodobne 6-3,9 na 100 000 pacientov. Podľa svetových štatistík sa v štruktúre akútnych a chronických ochorení pečene pohybuje LIPP od 0,7 do 20%. V súčasnosti je užívanie drog hlavnou príčinou zlyhania pečene vyžadujúceho transplantáciu pečene vo vyspelých krajinách. Napriek tomu, že v dôsledku škodlivého účinku na pečeň boli mnohé lieky vyradené z používania alebo majú výrazné obmedzenia na ich používanie, v modernej literatúre je opísaných viac ako 1000 liekov, ktoré spôsobujú hepatotoxicitu.
Do skupiny hepatotoxických liekov, ktorých užívanie vedie u viac ako 40 % pacientov k rozvoju LIPP, patria antibiotiká (napríklad tetracyklíny), antimykotiká, antituberkulotiká, laxatíva, amiodarón, metatrexát, steroidy, estrogény, tamoxifén, nesteroidné protizápalové lieky (kyselina acetylsalicylová, indometacín, ibuprofén), antikonvulzíva, anestetiká, psychofarmaká, antidepresíva. Hepatotoxicita je charakteristickou komplikáciou vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby s použitím inhibítorov proteáz vírusu ľudskej imunodeficiencie. Riziko sa zvyšuje pri súčasnej infekcii vírusmi hepatitídy B a C. Mnohé protinádorové látky majú tiež vysokú hepatotoxicitu. Hepatotoxické účinky sú jedným z hlavných dôvodov nižších dávok chemoterapeutických liekov a oneskorených cyklov chemoterapie, pričom oba tieto účinky zhoršujú výsledky liečby.
Je známe, že iba pečeň odstraňuje z tela všetky lipofilné látky vrátane liečiv ich biotransformáciou na látky rozpustné vo vode, ktoré sú vylučované rôznymi vylučovacími orgánmi. Farmakokinetika liečiv zahŕňa štyri stupne: väzba liečiva na plazmatické bielkoviny, transport s prietokom krvi do pečene, absorpcia hepatocytmi (hepatálny klírens) a vylučovanie liečiva alebo jeho metabolitov močom alebo žlčou. V hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytu dochádza za účasti monooxygenáz, cytochróm C-reduktázy a enzýmového systému cytochrómu P450 k hydroxylácii alebo oxidácii liečiv za vzniku toxických metabolitov (I. fáza). Ďalej sa zapínajú mechanizmy biotransformácie metabolitov, a to ich konjugácia s mnohými endogénnymi molekulami - glutatión, glukuronidy, sulfáty atď. s cieľom znížiť ich toxicitu (fáza II). Ďalším krokom je aktívny transcytosolický transport a vylučovanie vytvorených látok z pečeňovej bunky za účasti nosných proteínov, enzýmov a púmp lokalizovaných v cytoplazme, na bazolaterálnom a kanalikulárnom póle hepatocytu (fáza III). Porušenie kinetiky liečiva v ktorejkoľvek fáze jeho metabolizmu môže viesť k rozvoju orgánových lézií, predovšetkým pečene. Pri metabolizme liečiv sa tvoria hepatotoxické látky, inherentné tomuto liečivu aj idiosynkratickému typu. V závislosti od pôsobenia týchto toxínov na hepatocyt sa rozlišujú dve skupiny patologických procesov:
1) imunitne nezávislé toxické, spôsobené škodlivými účinkami metabolitov liečiva, ktoré sú predvídateľné, závislé od dávky a vyskytujú sa v priebehu niekoľkých dní od začiatku liečby;
2) imunitne sprostredkované idiosynkratické, ktoré sa nepredvídateľne vyvinú v rôznych časoch (od týždňa do jedného roka alebo dlhšie) od začiatku užívania liekov v obvyklých terapeutických dávkach.
Väčšina liekov má idiosynkratické účinky. Predisponujúce faktory pre vznik LIPP zahŕňajú: prítomnosť ochorení pečene s príznakmi hepatocelulárnej insuficiencie, znížený prietok krvi pečeňou, ženské pohlavie, polyfarmáciu (súčasné užívanie troch a viacerých liekov vrátane alternatívnej medicíny), vysoký vek, chudnutie, tehotenstvo. , prísne vegetariánstvo , parenterálna výživa, znečistenie životného prostredia ťažkými kovmi a dioxínmi, ako aj nekontrolované používanie domácich chemikálií. Hepatotoxicita môže byť teda oveľa bežnejšia, ako lekár očakáva, najmä v podmienkach primárnej starostlivosti.
Zistilo sa, že pečeňové bunky nie sú poškodzované ani tak samotným liekom, ale jeho metabolitmi, ktorých tvorba a spektrum sú geneticky dané. Genetická variabilita enzýmov cytochrómu P450 a polymorfizmus zloženia a aktivity konjugačných systémov hepatocytov získaný v dôsledku faktorov prostredia sú základom individuálnej náchylnosti k toxickým a idiosynkratickým reakciám a vysvetľujú skutočnosť, že niektoré lieky u rôznych pacientov môžu spôsobiť rôzne LIPP. Pri LIPP patologický proces zvyčajne zahŕňa hepatocyty, cholangiocyty, hviezdicové (Ito bunky) a endotelové bunky, čo vedie k tvorbe širokej škály klinických a morfologických variantov pečeňových lézií. Pri LIPP sa patológia hepatocytov prejavuje v troch patomorfologických variantoch: nekróza, tuková degenerácia a dysfunkcia pečeňovej bunky pri absencii jej štrukturálnych porúch. Nekróza hepatocytov môže byť spojená s priamymi toxickými alebo imunitne sprostredkovanými účinkami liekov. Priame toxické poškodenie hepatocytov je spôsobené tvorbou veľkého množstva toxických látok a vysoko reaktívnych molekúl, ktoré zosilňujú LPO v membránach, za účasti enzymatického systému cytochrómu P450, sprevádzané zvýšením ich permeability, nerovnováhou bunkovej iónov, zníženie hladiny ATP, porušenie vitálnych funkcií a rozvoj nekrózy buniek. Tento mechanizmus cytolýzy hepatocytov je základom väčšiny akútnej a chronickej hepatitídy vyvolanej liekmi, vrátane steatohepatitídy (SH).
Imunitne indukovaná hepatotoxicita je spôsobená schopnosťou metabolitov liečiv nadobúdať vlastnosti hapténov, viazať sa na proteíny hepatocytov a pôsobiť ako neo-autoantigény s ďalšou aktiváciou na vonkajších bunkových membránach T-buniek a tvorbou autoprotilátok. Tie sa viažu na autoantigény fixované na bunkových membránach hepatocytov a vytvorené imunitné komplexy sú spúšťacím mechanizmom cytolytických a zápalových reakcií závislých od autoprotilátok. Imunitne sprostredkovaná akútna hepatitída je zriedkavá, ale často prechádza do chronickej hepatitídy a cirhózy. Lieky a ich metabolity môžu inhibovať mitochondriálnu β-oxidáciu a/alebo dýchacie reťazce s rozvojom oxidačného stresu a prechodom bunkového metabolizmu na anaeróbnu dráhu. Zároveň je v podmienkach laktátovej acidózy a nadbytku voľných radikálov narušená syntéza lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a v bunke sa hromadia triglyceridy (TG). Klinicky sa u pacientov rozvinie nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) s prítomnosťou steatózy (funkčné pečeňové testy sa nemenia) alebo FH (zvýšené hladiny aminotransferáz, sú možné aj iné odchýlky). Lieky a ich metabolity sú schopné narušiť funkcie enzýmov a transportných proteínov bez výrazného organického poškodenia hepatocytu. V dôsledku toho sa pri absencii nekrózy vytvára obraz hepatocelulárnej dysfunkcie. Typickými prejavmi tejto patológie sú kompetitívna nekonjugovaná hyperbilirubinémia alebo izolovaná konjugovaná hyperbilirubinémia, ako aj zvýšenie hladiny gama-glutamyltranspeptidázy (GGTP) v dôsledku indukcie enzýmov cytochrómu P450, pri absencii iných zmien funkčných pečeňových testov. Vznik cholestázy je založený na blokáde enzýmov podieľajúcich sa na vylučovaní žlčových zložiek, poškodení biliárneho pólu hepatocytu, ako aj cholangiocytov intra- a extralobulárnych žlčových ciest metabolitmi liečiv. Intrahepatálna cholestáza sa delí na intralobulárnu (hepatocelulárnu a / alebo kanálovú) a extralobulárnu s poškodením epitelu žlčových ciest portálnych ciest. Liekmi indukovaná cholestáza môže byť nezávislý proces alebo jeden zo syndrómov iných LIPP. V dôsledku podráždenia hviezdicových buniek liekmi a ich metabolitmi alebo v dôsledku nekrózy hepatocytov, ktorá je sprevádzaná akumuláciou zložiek spojivového tkaniva v priestoroch Disse a kapilarizáciou sínusoidov, sa vytvára septálna fibróza a cirhóza. Iné LIPP, vrátane hepatálnych vaskulárnych ochorení, granulomatóznej hepatitídy a benígnych nádorov, sú zriedkavé a ich mechanizmy vývoja nie sú dobre známe.
Diagnóza LIPP sa stanovuje, ak sú v anamnéze indikácie na užívanie akýchkoľvek liekov alebo alternatívnych liekov, s vylúčením iných príčin, a to predovšetkým vírusových hepatitíd (hepatitída A, B, C, cytomegalovírus, Epstein-Barr atď.), autoimunitná hepatitída, metabolické a cholestatické ochorenia pečene a žlčových ciest. Na potvrdenie etiologickej úlohy liekov pri poškodení pečene sa berú do úvahy tieto parametre:
1. Časový interval medzi užitím lieku a rozvojom hepatotoxicity je od 5 do 90 dní (pravdepodobne), 90 alebo viac dní (určite).
2. Miera poklesu poškodených funkcií po vysadení lieku o 50 % do 8 dní (veľmi pravdepodobné), ak sa zvýšené pečeňové enzýmy znížia do 30 dní pre hepatocelulárne a 180 dní pre cholestatické poškodenie pečene (pravdepodobne).
3. Vylúčenie iných príčin ochorení pečene.
4. Vývoj podobných pečeňových lézií (zvýšené hladiny enzýmov najmenej 2-krát) pri opakovanom podávaní liekov, ak je to povolené.
Rozvoj patologických zmien v pečeni sa považuje za spojený s užívaním liekov v prítomnosti prvých troch kritérií alebo dvoch z prvých troch a štvrtého kritéria. Klinické prejavy LIPP sú zvyčajne nešpecifické a môžu sa pohybovať od absencie alebo prítomnosti miernej dyspepsie (nauzea, anorexia, abdominálny diskomfort) s miernymi zmenami v laboratórnych testoch až po ťažké cytolytické a cholestatické syndrómy so žltačkou a v niektorých prípadoch s rozvojom akútne zlyhanie pečene so zlyhaním pečene, kóma a smrť. U mnohých pacientov sa môžu vyvinúť systémové imunitne sprostredkované hypersenzitívne reakcie s výskytom vyrážky, lymfadenopatie, eozinofílie. Pri použití hepatotoxických liekov závislých od dávky sa patologické účinky vyvinú v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov od začiatku ich podávania a závisia od mechanizmu účinku liekov na pečeň. Na druhej strane, trvanie latentného času pri použití liekov, ktoré majú imunitne sprostredkované účinky, je niekoľko týždňov alebo mesiacov.
Významnú úlohu v diagnostike typu LIPP má hodnotenie biochemických vzoriek pečene s uvoľnením syndrómov cytolýzy, cholestázy, imunitných zápalov a hepatocelulárnej insuficiencie. Markerom cytolýzy hepatocytov (aktivita procesu) je zvýšenie hladiny ALT, AST a celkového bilirubínu s prevahou konjugovaných frakcií. Súčasne existujú: nízka aktivita so zvýšením hladiny ALT, AST až na 2 normy a normálny sérový bilirubín; stredná - s hladinou ALT, AST do 5 noriem a normálnym sérovým bilirubínom; vysoká aktivita - s obsahom ALT, AST nad 5 noriem so zvýšenou alebo normálnou hladinou sérového bilirubínu. Pred viac ako 30 rokmi H. Zimmerman ukázal, že rozvoj žltačky pri hepatocelulárnom poškodení vyvolanom liekmi je mimoriadne nebezpečný znak, ktorý zvyšuje pravdepodobnosť úmrtia o 10 %. Odvtedy sa zaviedol termín „Hyho pravidlo“ alebo „Hyho zákon“ ako indikátor ťažkého poškodenia pečene spôsobeného drogami, ktorý sa používa na označenie situácie, keď pri užívaní drog existuje viac ako trojnásobné zvýšenie hladín ALT v kombinácii s dvojnásobným alebo viacnásobným zvýšením celkového bilirubínu pri absencii biliárnej obštrukcie (cholestázy) alebo Gilbertovho syndrómu. V závislosti od vedúceho mechanizmu nekrózy hepatocytov je vhodné rozlíšiť nasledujúce patogenetické varianty cytolytického syndrómu, ktoré sa berú do úvahy pri výbere taktiky liečby LIPP:
- nekróza hepatocytov bez cholestázy a autoimunitných porúch v dôsledku zvýšenej peroxidácie lipidov. Biochemické markery: zvýšenie sérovej ALT, AST s normálnym obsahom alkalickej fosfatázy (AP), GGTP, gama globulínov;
- nekróza hepatocytov s intralobulárnou cholestázou. Biochemické markery: zvýšené hladiny ALT, AS, GGTP, prípadne alkalickej fosfatázy, ale nie viac ako dve normy;
- nekróza hepatocytov s extralobulárnou (duktulárnou) cholestázou. Biochemické markery: zvýšenie hladiny ALT, AST, GGTP, ako aj alkalickej fosfatázy dvakrát alebo viackrát;
- nekróza hepatocytov autoimunitnej genézy. Biochemické markery: zvýšenie hladiny ALT, AST, gamaglobulínov jedenapolkrát alebo viac, cirkulujúce imunitné komplexy (CIC), imunoglobulíny.
Biochemické markery syndrómu cholestázy sú zvýšenie sérového GGTP, alkalickej fosfatázy a v niektorých prípadoch aj celkového bilirubínu s prevahou konjugovaného bilirubínu. Pri intralobulárnej cholestáze sa zaznamená buď izolované zvýšenie hladiny GGTP (hepatocelulárna cholestáza) alebo zvýšenie hladiny GGTP v kombinácii so zvýšením nepresahujúcim dvojnásobnú hladinu alkalickej fosfatázy (kanalikulárna cholestáza). Extralobulárna (duktulárna) cholestáza je charakterizovaná zvýšením hladiny GGTP a obsahu alkalickej fosfatázy, ktorá prekračuje normu dvakrát alebo viackrát. Pre syndróm imunitného zápalu, spolu so zvýšením hladiny ALT a AST, je charakteristické zvýšenie obsahu gama globulínov jeden a pol krát alebo viac, ako aj CEC a imunoglobulínov.
V prítomnosti syndrómu hepatocelulárnej insuficiencie sa zaznamená zníženie protrombínového indexu alebo zvýšenie protrombínového času a často aj hladina albumínu. Všeobecné kritériá hepatotoxicity sú uvedené v tabuľke 1. V tabuľke 2 sú uvedené faktory predisponujúce k hepatotoxicite vyvolanej liekom.
Eliminácia toxického faktora je dôležitým bodom eliminácie hepatotoxicity. Odvykanie je primárnym a jedným z hlavných terapeutických opatrení pri akejkoľvek forme ALD. Liečba LIPP sa redukuje na zrušenie všetkých liekov, s výnimkou tých, ktoré sú potrebné zo zdravotných dôvodov. Ako patogenetická terapia hepatotoxicity sa používajú hepatoprotektory, ktorých výber sa uskutočňuje s prihliadnutím na vedúci mechanizmus vývoja ochorenia. Patologické procesy v pečeni, pri ktorých sa používajú hepatoprotektory: nekróza a tuková infiltrácia hepatocytov, intra- a extralobulárna cholestáza, fibróza. Hlavné hepatoprotektory používané pri liečbe ALD aj LIPP: kyselina ursodeoxycholová, esenciálne fosfolipidy, silymarín, zložky hepatocelulárnych metabolických cyklov: kyselina α-lipoová, ademetionín. V prítomnosti vysokého stupňa aktivity hepatitídy, ako aj imunitne sprostredkovaných reakcií sa používajú glukokortikosteroidy.
Podľa výsledkov množstva štúdií patrí z pohľadu medicíny založenej na dôkazoch adenosylmetionín (S-adenosyl-L-metionín) medzi najúčinnejšie lieky na korekciu hepatotoxicity. Adenozylmetionín je prírodná látka syntetizovaná endogénne z metionínu a adenozínu pod vplyvom enzýmu metionín adenozyltransferázy. Je to prírodný antioxidant a antidepresívum, tvorí sa v pečeni v množstve až 8 g/deň. a prítomný vo všetkých tkanivách a telesných tekutinách, v najvyššej koncentrácii – v miestach tvorby a spotreby, t.j. v pečeni a mozgu. Zníženie biosyntézy pečeňového adenosylmetionínu je charakteristické pre všetky formy chronického poškodenia pečene. Prvýkrát ho opísal v Taliansku G.L. Cantoni v roku 1952. Prvýkrát sa na ruskom farmaceutickom trhu objavil adenosylmetionín pod názvom Heptral.
Početné experimentálne a klinické štúdie preukázali účinnosť adenosylmetionínu (Heptral) ako hepatoprotektora, čo si lekári dobre uvedomujú, a preto ho v tejto funkcii používajú. Existuje 7 účinkov adenosylmetionínu: detoxikačný, antioxidačný, choleretický, cholekinetický, antidepresívny, neuroprotektívny, regeneračný. Väčšina ochorení pečene je sprevádzaná znížením aktivity tohto enzýmu, čo prirodzene vedie k narušeniu produkcie adenosylmetionínu a priebehu biologických reakcií. V pečeni pôsobí adenozylmetionín ako nevyhnutný štruktúrny prvok v troch dôležitých biochemických procesoch: transmetylácia, transsulfonácia a aminopropylácia. F. Hirata a kol. preukázali dôležitosť metylácie pri udržiavaní funkcie a integrity membrán hepatocytov. Adenozylmetionín (Heptral) je hlavným endogénnym donorom metylovej skupiny v biologických transmetylačných reakciách. Podieľa sa na syntéze nukleových kyselín a bielkovín, hrá hlavnú úlohu pri syntéze polyamínov a je zdrojom cysteínu, ktorý je nevyhnutný pre tvorbu glutatiónu, hlavného endogénneho hepatoprotektora.
Glutatión vykonáva množstvo základných funkcií, vrátane neutralizácie voľných kyslíkových radikálov, výmeny tiosulfidu, skladovania a prenosu cysteínu, konjugácie a neutralizácie reaktívnych metabolitov počas biotransformácie xenobiotík. Nedostatočný obsah glutatiónu vedie k zvýšenej náchylnosti na oxidačný stres. V pečeňových bunkách jeho nedostatok spôsobuje aj inaktiváciu ademetionínsyntetázy, čo spôsobuje ďalšie vyčerpanie glutatiónu v pečeni. Okrem toho adenosylmetionín slúži ako prekurzor pre iné tiolové zlúčeniny, ako je cysteín, taurín, koenzým A. Spolu s glutatiónom hrá taurín dôležitú úlohu v detoxikačnej funkcii pečene. Experimentálne štúdie preukázali účinnosť použitia adenosylmetionínu (Heptral) pri liečbe poškodenia pečene spôsobeného tetrachlórmetánom, D-galaktozamínom, acetaminofénom, alkoholom atď. V klinických štúdiách umožnilo použitie adenosylmetionínu (Heptral) odložiť transplantáciu pečene a zvýšiť prežitie u pacientov s alkoholickým ochorením pečene. Okrem toho má Heptral priaznivý účinok pri intrahepatálnej cholestáze, ktorá sa vyvíja u tehotných žien a chronickom nealkoholickom poškodení pečene. Zistilo sa, že adenosylmetionín má tiež vplyv na výmenu oxidu dusnatého, pričom znižuje produkciu indukovateľnej NO-syntázy a na rovnováhu cytokínov, čím ju posúva smerom k protizápalovým cytokínom. Ako ďalší pozitívny účinok možno zaznamenať antidepresívny účinok adenosylmetionínu (Heptral).
Účinnosť adenosylmetionínu (Heptral) v liečbe 220 pacientov s biopsiou potvrdeným ochorením pečene bola preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Kritériá zaradenia boli aspoň dvojnásobné zvýšenie hladín celkového a konjugovaného bilirubínu, aktivita sérovej ALP. Účinnosť Heptralu v dávke 1600 mg vo vzťahu ku klinickým a laboratórnym prejavom cholestázy bola preukázaná v porovnaní s placebom. Schopnosť adenosylmetionínu (Heptral) znižovať litogénne vlastnosti žlče bola preukázaná aj podľa hodnotenia indexu saturácie žlče cholesterolom. Uskutočnila sa aj randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia, ktorá zahŕňala 123 pacientov s alkoholickou cirhózou, rozdelených do 2 skupín, užívajúcich 1200 mg adenosylmetionínu (Heptral) alebo placebo počas 2 rokov. Úmrtnosť a potreba transplantácie pečene na konci liečby v hlavnej skupine bola 16 % oproti 30 % v skupine s placebom (p = 0,077) a u pacientov s ťažkou cirhózou triedy C podľa Childa-Pugha (Child- Pugh), miera bola 12 % oproti 29 % (p=0,025).
Množstvo štúdií preukázalo vysokú účinnosť adenosylmetionínu (Heptral) pri liečbe a prevencii liekmi vyvolanej hepatotoxicity. Okrem toho je mimoriadne dôležitá práca na korekcii LIPP pri liečbe pacientov s rakovinou, keď zrušenie lieku, ktorý spôsobil hepatotoxicitu lieku, výrazne zhoršuje účinnosť liečby základného ochorenia a v dôsledku toho aj prognózu života. . V domácej otvorenej klinickej a biochemickej štúdii uskutočnenej v Štátnom ústave ruského centra pre výskum rakoviny pomenovanej po N.I. N.N. Blokhina z Ruskej akadémie lekárskych vied bolo pozorovaných 44 pacientov s hemoblastózami s hepatocelulárnou insuficienciou v dôsledku hepatotoxicity lieku. Liečebný režim zahŕňal adenosylmetionín (Heptral) v dávke 400-800 mg intravenózne alebo intramuskulárne alebo 400-800 mg perorálne 2-krát denne. až do stabilnej normalizácie funkčného stavu pečene. Trvanie liečebného cyklu bolo najmenej 30 dní s predĺžením v prípade potreby. Pacientom s rizikovými faktormi hepatotoxicity bol počas celej doby chemoterapie predpísaný Heptral. V období zotavenia krvotvorby pri absencii komplikácií bol zaznamenaný trend k poklesu hladín markerov cholestázy a syndrómov cytolýzy (ALT, AST, alkalická fosfatáza, GGTP, bilirubín), normalizácia hladiny malondialdehydu na počiatočné hodnoty. Klinický stav pacientov sa začal zlepšovať na 8. – 14. deň liečby a bol charakterizovaný normalizáciou spánkového rytmu alebo výrazným znížením dennej ospalosti, zlepšením pamäti, celkovej pohody, oslabením astenického syndrómu a príznakmi depresie. a zvýšenie antidyspeptického účinku. U 50 % pacientov sa ukazovatele psychometrických testov znormalizovali, u zvyšku pacientov sa zlepšili. Zistilo sa, že ochranný účinok adenosylmetionínu (Heptral) znižuje počet vynútených zmien v protokoloch polychemoterapie (PCT) spojených s poškodením pečene u väčšiny pacientov.
Získaný efekt umožnil tomuto tímu autorov pokračovať v štúdii na skupine 60 pacientov so zvýšením dávky Heptralu na 800-1600 mg intravenózne alebo intramuskulárne alebo perorálne v dennej dávke 800/1200-1600 mg. Vymenovanie adenosylmetionínu (Geptral) prispelo k normalizácii redoxného stavu so znížením hladín oxidu dusnatého, superoxiddismutázy, malondialdehydu a zvýšením hodnôt glutatiónu a glutatión-S-transferázy. Na tomto pozadí došlo k významnému zníženiu hladín markerov cytolýzy a cholestázy. V pokračovaní štúdie účinnosti použitia Heptralu na prevenciu a liečbu hepatotoxicity u pacientov s rakovinou, N.N. Blokhin RAMS vykonal klinické pozorovanie použitia lieku v skupine 19 pacientov s rôznymi malígnymi nádormi a normálnymi počiatočnými hladinami transamináz pri liečbe hepatotoxicity vyvolanej chemoterapiou. Použitie Heptralu v dávke 400 mg 2-krát denne. do 4 týždňov. u pacientov s I. stupňom hepatotoxicity na pozadí PCT umožnilo úplne eliminovať prejavy cytolýzy u 83,3 % pacientov bez zmeny PCT režimov. Predĺženie liečebného cyklu o ďalšie 2 týždne. zabezpečili normalizáciu sérových transamináz u 100 % pacientov v tejto skupine. Použitie Heptralu v dávke 400 mg 2-krát denne. stabilizovali hladinu ALT a AST u pacientov s II. stupňom hepatotoxicity, pričom hladinu transamináz udržali na spodnej hranici v tejto skupine. To umožnilo pacientom dostať PCT v plnom rozsahu a podľa plánu. Na normalizáciu sérových transamináz u pacientov s hepatotoxicitou II. stupňa sa liečba Heptralom predĺžila na 2-4 mesiace. bez odchýlok od režimu PCT. Heptral pri perorálnom podávaní 400 mg 2-krát denne. nespôsoboval nežiaduce reakcie a pacienti ho dobre znášali. Preto bol Heptral odporúčaný ako sprievodná terapia pri liečbe hepatotoxicity, ktorá sa vyskytla počas cytostatickej PCT.
Dôkazom je aj séria štúdií vykonaných talianskymi výskumníkmi o prevencii a korekcii hepatotoxicity vyvolanej liekmi u pacientov s rakovinou. D. Santini a kol. v roku 2003 publikoval výsledky otvorenej štúdie, ktorá sa uskutočnila medzi onkologickou populáciou starších pacientov (stredný vek bol 63 rokov). Štúdia zahŕňala pacientov s malígnymi nádormi a hepatotoxicitou, ktorá sa prvýkrát vyvinula na pozadí chemoterapie; ako kritérium pre hepatotoxicitu sa považovalo zvýšenie transamináz v rozmedzí 2,5-4 normy. Pacientom bol predpísaný adenosylmetionín v dávke 400 mg 2-krát denne. počas chemoterapie a v intervale medzi nimi. Štúdia odhalila pokles aktivity transamináz a enzýmov cholestázy o viac ako 30 % u každého z pacientov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť pečeňových metastáz. Výsledkom liečby bolo, že iba jeden pacient potreboval znížiť dávku chemoterapie a iba traja pacienti museli oddialiť nasledujúce cykly. Zároveň sa počas liečby nevyskytli žiadne vedľajšie účinky adenosylmetionínu. Ochranný účinok sa udržal počas nasledujúcich cyklov chemoterapie, čím sa výrazne znížila frekvencia prenosových cyklov alebo sa znížila dávka chemoterapeutických liekov v dôsledku zvýšených hladín transamináz.
V inej randomizovanej, kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii S. Nei et al. hodnotili účinnosť Heptralu na prevenciu liekmi vyvolanej hepatitídy vyvolanej imunosupresívom cyklosporínom. Štúdia zahŕňala pacientov s ťažkou exsudatívnou psoriázou, ktorí boli rozdelení do dvoch rovnakých skupín. Pacienti z prvej skupiny okrem hlavnej liečby cyklosporínom dostávali adenosylmetionín (Heptral) v dávke 400 mg 1-krát denne; pacienti z druhej (kontrolnej) skupiny nedostávali metabolickú liečbu. Polovica pacientov v kontrolnej skupine počas štúdie vykazovala zvýšenie transamináz a alkalickej fosfatázy, zatiaľ čo pacienti v hlavnej skupine nemali v žiadnom prípade zvýšené pečeňové enzýmy, čo im umožnilo úspešne absolvovať kúru liečby cyklosporín.
V roku 2011 boli publikované výsledky retrospektívnej štúdie o úlohe adenosylmetionínu v prevencii hepatotoxicity u 105 pacientov s kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali adjuvantnú liečbu FOLFOX (fluorouracil + kalciumfolinát + oxaliplatina). Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: v porovnávacej skupine dostávali len PCT, v hlavnej skupine dostávalo 60 pacientov aj adenosylmetionín (Heptral) 400 mg 2-krát denne počas celej doby chemoterapie. intravenózne. Hepatotoxicita bola zaznamenaná signifikantne a signifikantne menej často v skupine liečenej adenosylmetionínom (Heptral) a jej závažnosť bola signifikantne nižšia ako v porovnávacej skupine. Preto v prvej skupine došlo k presunu kúry, zníženiu dávky alebo vysadeniu liečby u 71 % pacientov, zatiaľ čo v skupine, ktorá dostávala adenosylmetionín (Heptral), boli porušenia liečebného protokolu zaznamenané len v 14 % prípadov. Na konci liečby adenosylmetionínom (Heptral) sa zistil významný pokles takých markerov cytolýzy a cholestázy, ako sú AST a ALT, GGTP a celkový bilirubín. Hladiny ALP a LDH mali tiež tendenciu klesať.
Podobný dizajn štúdie sa použil pri pozorovaní 78 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: 46 pacientov dostávalo režim bevacizumab + XELOX (oxaliplatina + kapecitabín) počas 3 týždňov a 32 pacientov dostávalo okrem protinádorovej liečby intravenózny adenosylmetionín (Heptral) 400 mg 2-krát denne. Mediány všetkých markerov hepatotoxicity, okrem ALP, v druhej skupine boli signifikantne nižšie ako v prvej. Podobne ako v štúdii autorov, hepatotoxicita bola zaznamenaná signifikantne menej často v skupine liečenej adenozylmetionínom (Heptral) a jej závažnosť bola signifikantne nižšia ako v porovnávanej skupine. Zmena liečebného protokolu vo forme presunu kurzu, zníženia dávky, zrušenia chemoterapie v prvej skupine bola zaznamenaná u všetkých 100 % pacientov oproti 37,5 % v druhej skupine.
Účinnosť Heptralu bola preukázaná aj v domácej retrospektívnej multicentrickej case-control štúdii na modeli kombinovanej a komplexnej liečby rakoviny prsníka (BC). V rokoch 1993 až 2003 bolo na 4 klinikách v Moskve a Samare analyzovaných viac ako 4200 archívnych prípadov a 2900 ambulantných záznamov pacientok s rakovinou prsníka. Štúdia zahŕňala 1643 pacientok liečených/konzultovaných v súlade s medicínskymi a ekonomickými štandardmi rakoviny prsníka. Celkovo bola akútna hepatotoxicita v súlade s kritériami Národného amerického inštitútu pre výskum rakoviny počas povinných návštev zistená u 439 (26,7 %) pacientov. Len u 158 (36,0 %) z ich počtu pacientov boli v dôsledku hepatotoxicity zistenej počas plánovaných návštev prijaté opatrenia na jej nápravu. Získané údaje nám umožnili dospieť k záveru, že počas PCT u pacientov s rakovinou bola vysoká frekvencia hepatotoxicity vyvolanej liekmi, čo si vyžadovalo korekčné predpisovanie hepatoprotektorov. Počas štúdie sa získala veľká základňa dôkazov, ktorá poukazuje na vysokú účinnosť používania Heptralu u týchto pacientov. Potvrdila sa účelnosť predpisovania lieku pacientom s rizikovými faktormi hepatotoxicity. Autori určili najefektívnejšie dvojstupňové podávanie Heptralu: najprv intravenózne podanie, po ktorom nasleduje prechod na perorálne dlhodobé podávanie.
Je známe, že pri ALD dochádza k zníženiu aktivity fosfatidyletanolamínmetyltransferázy. Normálne sa fosfatidylcholín tvorí z fosfatidyletanolamínu metyláciou za účasti adenosylmetionínu. Navyše u pacientov s ALD je obsah adenosylmetionínu v pečeni znížený už v štádiu steatózy, zatiaľ čo aktivita S-adenosylmetionínsyntetázy zostáva normálna. Pokles adenosylmetionínu koreluje s indikátormi oxidačného stresu, ako je zvýšenie hladiny 4-HNE (jeden z toxických aldehydov) a zníženie hladiny glutatiónu, ktorý je spojený s poškodením mitochondrií. V tele sa adenosylmetionín tvorí pri premene metionínu za účasti ATP a enzýmu S-adenosylmetionín syntetázy na homocysteín a antioxidanty cysteín a glutatión. V dôsledku týchto účinkov sa zvyšuje eliminácia voľných radikálov a iných toxických metabolitov z hepatocytov. Na druhej strane translokácia lipopolysacharidov cez črevnú stenu hrá dôležitú úlohu v patogenéze AH. Lipopolysacharid v komplexe s proteínom viažucim lipopolysacharid interaguje s CD14 na Kupfferovej bunkovej membráne.
Na základe výsledkov experimentálnych a klinických štúdií známy J.M. Mato na vyhodnotenie účinnosti liečby adenosylmetionínom (1,2 g/deň) u 123 pacientov s alkoholickou cirhózou v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii počas 24 mesiacov. U 84 % pacientov bola diagnóza potvrdená histologicky. Pri hodnotení závažnosti cirhózy bolo 75 pacientov klasifikovaných ako Child-Pugh A, 40 ako trieda B a 8 ako trieda C. Účinnosť liečby bola hodnotená na základe miery prežitia alebo transplantácie pečene po dobu kratšiu ako 2 roky. Celková mortalita na konci štúdií bola 16 % v skupine s adenosylmetionínom a 30 % v skupine s placebom, hoci rozdiel nebol štatisticky významný. Keď boli pacienti s pokročilou cirhózou (trieda C) vylúčení zo skupiny, ktorá dostávala adenosylmetionín, ukazovateľ „celková úmrtnosť – transplantácia pečene“ sa výrazne zvýšil v skupine s placebom v porovnaní s pacientmi liečenými adenosylmetionínom (p = 0,046). Tieto výsledky potvrdzujú, že dlhodobé užívanie adenosylmetionínu môže zlepšiť prežitie alebo predĺžiť transplantáciu pečene u pacientov s alkoholickou cirhózou, najmä u pacientov s kompenzovaným a subkompenzovaným štádiom. Použitie ademetionínu u pacientov s ALD teda znižuje poškodenie pečene tým, že bráni zníženiu hladiny endogénneho adenozylmetionínu a glutatiónu. Pacientom s kompenzovanou a subkompenzovanou cirhózou a ľahšími formami ALD je optimálne predpísať adenosylmetionín.
Liečba sa odporúča dlhodobo - od niekoľkých mesiacov až po rok alebo viac. Pri dlhodobom užívaní adenosylmetionín zlepšuje očakávanú dĺžku života pacientov s ALD. Klinické štúdie naznačujú, že použitie Heptralu pri liečbe ALD zvyšuje hladinu glutatiónu v pečeňovom tkanive a má tiež pozitívny vplyv na prežívanie týchto pacientov (najmä pri ťažkých formách ochorenia). U pacientov s alkoholickou cirhózou triedy A a B (podľa klasifikácie Child-Pugh) vedie užívanie Heptralu k zníženiu úmrtnosti z 29 na 12 %.
Terapeutická taktika pre miernu až strednú hypertenziu bola stanovená nasledovne. Pacienti s miernou až stredne závažnou hypertenziou s DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Dôležitým aspektom použitia Heptralu je jeho antidepresívny účinok, tk. emocionálne problémy sa vyskytujú takmer u každého pacienta so závislosťou od alkoholu s príznakmi celkovej depresie a afektívnych porúch. Depresia môže viesť k zvýšenému zneužívaniu alkoholu, čo vytvára začarovaný kruh. Depresia často sprevádza choroby, ktoré si vyžadujú užívanie PCT a množstva iných dlhodobých liekov, čo je spojené so základným ochorením aj s vedľajšími účinkami niektorých liekov. Podľa štatistík Svetovej zdravotníckej organizácie trpí depresiou 4-5% svetovej populácie, pričom riziko vzniku veľkej depresívnej epizódy je 15-20%. Podľa rôznych autorov je 60 až 85% chronických ochorení tráviaceho systému sprevádzaných emočnými poruchami rôznej závažnosti. Osobitné miesto v štruktúre depresie v skúmanej skupine pacientov zaujímajú maskované (somatizované) depresie, v klinickom obraze ktorých vystupujú do popredia somatické symptómy a psychopatologické prejavy zostávajú v tieni, t. j. depresívny afekt skryté za rôznymi telesnými vnemami. Depresívne stavy – zjavné aj maskované – sú rozšírené v gastroenterológii, kde ich častá kombinácia s funkčnou gastrointestinálnou patológiou a chronickými difúznymi ochoreniami pečene výrazne komplikuje liečbu a znižuje kvalitu života pacientov. Základom liečby depresie je primerané trvanie antidepresív.
Zároveň samotné antidepresíva môžu mať hepatotoxický účinok. Podľa závažnosti tohto účinku možno lieky rozdeliť do troch skupín: s nízkym rizikom hepatotoxických účinkov (paroxetín, citalopram, mianserín, tianeptín – tieto lieky možno predpísať pacientom so súbežnou ťažkou patológiou pečene v normálnych dávkach); so stredným rizikom (amitriptylín, trazodón, fluoxetín, moklobemid - môžu byť predpísané pacientom s ťažkou patológiou pečene v znížených denných dávkach); s vysokým rizikom hepatotoxicity (sertralín).
Heptral kombinuje vlastnosti hepatoprotektora a má výraznú antidepresívnu aktivitu; navyše sa považuje za atypické stimulačné antidepresívum. Antidepresívna aktivita adenosylmetionínu (Heptral) je známa už viac ako 20 rokov, ale všeobecná koncepcia, ktorá by vysvetľovala mechanizmus antidepresívneho účinku tejto zlúčeniny, ešte nebola vyvinutá. Je zrejmé, že sa líši od mechanizmu účinku antidepresív všetkých v súčasnosti známych chemických skupín. Adenozylmetionín (Heptral) sa zvyčajne označuje ako atypické antidepresíva a jeho neurofarmakologické vlastnosti sú spojené so stimuláciou tvorby neurotransmiterov.
Prvé pozorovania potvrdzujúce účinnosť adenosylmetionínu pri depresii boli publikované v 70. rokoch minulého storočia. Klinické štúdie boli vykonané v Nemecku, Taliansku, Veľkej Británii a USA. Výsledky potvrdili, že pri intravenóznom alebo intramuskulárnom podaní je Heptral výrazne účinnejší ako placebo. Niektoré štúdie zistili, že perorálny adenosylmetionín v dennej dávke 1600 mg je účinný u pacientov s depresiou. V súčasnosti sa Heptral používa v psychiatrickej praxi práve ako antidepresívum na liečbu depresie, alkoholizmu, drogovej závislosti a afektívnych porúch.
Metaanalýza výsledkov 19 komparatívnych klinických štúdií zahŕňajúcich 498 pacientov trpiacich depresiou rôznej závažnosti potvrdila štatisticky významnú prevahu liečby Heptralom v porovnaní s placebom (o 38 – 60 %). Heptral bol štatisticky významne účinnejší ako placebo pri rekurentnej endogénnej a neurotickej depresii rezistentnej na amitriptylín, pričom sa od posledne menovaného líšil schopnosťou prerušiť recidívy a absenciou vedľajších účinkov. Takmer všetci výskumníci zaznamenali rýchlejší rozvoj a stabilizáciu antidepresívneho účinku Heptralu (1., resp. 2. týždeň) v porovnaní s tradičnými antidepresívami, najmä pri parenterálnom použití.
V otvorenej multicentrickej klinickej štúdii u 195 pacientov s depresiou nastala remisia po 7-15 dňoch parenterálneho podávania lieku v dávke 400 mg/deň. Pozitívny efekt terapie sa najvýraznejšie prejavil pri somatizovanej depresii. Klinické známky zlepšenia boli zaznamenané od 2. týždňa. liečbe, čo sa prejavilo znížením somatizovaných porúch a samotnej hypotýmie. Subjektívne je pôsobenie Heptralu charakterizované normalizáciou svalového tonusu, zvýšenou aktivitou, zlepšenou toleranciou cvičenia a obnovením schopnosti prežívať potešenie. Liek sa odporúča na použitie pri liečbe nepsychotickej depresie, najmä astenickej. Preto je adenosylmetionín (Heptral), najmä vzhľadom na jeho somatotropný účinok, jedným z výhodných činidiel na použitie vo všeobecnej lekárskej praxi. Liek sa odporúča na liečbu depresie v denných dávkach 400-1600 mg, v niektorých prípadoch je však na dosiahnutie antidepresívneho účinku potrebná denná dávka viac ako 3000 mg. Vďaka antidepresívnym vlastnostiam je Heptral obzvlášť dôležitý u ľudí trpiacich závislosťou od alkoholu a v súvislosti s dysforickými stavmi a inými afektívnymi poruchami, ktoré komplikujú symptómy abstinencie psychoaktívnych látok.
Problém hepatotoxicity je teda celkom relevantný. Hlavnou metódou liečby tejto patológie je eliminácia hepatotoxických látok. Na rýchle obnovenie štruktúry a funkcií pečene sa používajú hepatoprotektívne činidlá, ktorých výber je založený na zohľadnení hlavných patogenetických mechanizmov vývoja a povahy morfologických zmien v pečeni. V mnohých prípadoch sa lekár stretáva s problémom nemožnosti zrušiť hlavný liek, ktorý spôsobil poškodenie pečene spôsobené liekmi. Heptral možno odporučiť ako sprievodnú terapiu pri liečbe hepatotoxicity akejkoľvek etiológie.

Literatúra
1. Abdurakhmanov D.T., Moiseev S.V. Liečivé lézie pečene // Farmateka. - 2011.- Číslo 17.- S. 67-73.
2. Bueverov A.O. Oxidačný stres a jeho úloha pri poškodení pečene // Ros. časopis gastroenterol. hepatol. koloprotol. - 2002. - T. 12, č. 4. - S. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Alkoholické ochorenie pečene. - RMJ. - 2001. - T. 9, č. 2. - S. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionín: biologické funkcie a terapeutické účinky // Klin. vyhliadky gastroenterol., gepatol. - 2001.-№3.
5. Butorová L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Poškodenie pečene spôsobené liekmi. Učebná pomôcka. - M.: Ústav pre zdokonaľovanie lekárov. FGU "NMCHTS im. N.I. Pirogov", 2010. - 64 s.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Liečba depresie v gastroenterologickej praxi.Klin. vyhliadky gastroenterol., hepatol.- 2010.- č. 6 .- S. 21-28.
7. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V. Alkoholické vírusové ochorenia pečene. - M.: Littera, 2007. - S. 85-118.
8. Ignatová T.M. Liečivé lézie pečene // Klin. farmakológia a terapia (adj. Hepatologické fórum). - 2008.- č. 2. - S. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. Spôsoby metabolizmu a aplikácia Heptralu pri chronických ochoreniach pečene // Experiment. a klin. gastroenterológia. - 2002. - č. 2. - C. 62-65.
10. Kazyulin A.N. Hepatotoxicita liekov pri protinádorovej chemoterapii onkologických ochorení a možnosti jej korekcie // Farmateka. - 2012. - č. 8.- S. 1-7.
11. Kovtun A. V. et al. Poškodenie pečene vyvolané liekmi. Diagnostika a liečba // Ošetrujúci lekár. Gastroenterológia. - 2011. - č. 2. - S. 2-7.
12. Larionova V. B. et al.. Možnosti korekcie porúch metabolizmu pečene pri chemoterapii onkohematologických pacientov, Klin. perspektívy gastroenterológie, hepatológie. - 2008. - č. 5. - S. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. Vyhliadky na použitie heptralu pri hemoblastóze // Farmateka. - 2012. - Číslo 20 (253). - Špeciálne číslo "Onkológia".
14. Minushkin O.N. Niektoré hepatoprotektory pri liečbe ochorení pečene // Ošetrujúci lekár. - 2008.- č.3.
15. Moiseev S.V. Liečivá hepatotoxicita // Klin. farmakológie a terapie. - 2005. - T. 14, č. 1. - S. 10-14.
16. Podymová S.D. Ademetionín: farmakologické účinky a klinické použitie lieku // BC. - 2010.- V.18, č. 13.- S. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektory v narkologickej praxi // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2012. - Číslo 2, č. 5.- S. 49-50.
18. Snegovoy A.V., Manzyuk L.V. Účinnosť Heptralu pri liečbe hepatálnej toxicity spôsobenej cytostatickou chemoterapiou // Farmateka. - 2010.- č. 6.- S. 1-5.
19. Toporkov A.S. Algoritmus na diagnostiku a liečbu toxických a alkoholických lézií pečene // RMZH.- 2004.- T.12, č. 7 (207). - S. 445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral v liečbe psoriázy // Bulletin dermatológie a venerológie. - 2009.- č.3.
21. Sherlock S., Dooley J. Choroby pečene a žlčových ciest: Prakt. ruky: Per. z angličtiny. / Ed. Z.T. Aprosina, N.A. Mukhina. -M: Geotar Medicine, 1999.- S. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Výsledok a prognostické markery pri poruchách ochorenia pečene vyvolaného liekmi // Hepatológia. 2005 Vol. 42. S. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. a kol. Špecifická strata vysokomolekulárnej formy S-adenosyl-L-metionín syntetázy pri cirhóze ľudskej pečene // Hepatol. 1988 Vol. 8. S. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. a kol. Pre študijnú skupinu DILIN. Príčiny, klinické znaky a výsledky z prospektívnej štúdie poškodenia pečene vyvolaného liekmi v Spojených štátoch // Gastroenterológia. 2008 Vol. 135. S. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histologické zmeny v biopsiách ľudskej pečene od chronických alkoholikov // Acta Pathol. microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. S. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Dôkaz, že S-adenosylmetionín a N-acetylcysteín redukujú poškodenie následkom studenej a teplej ischémie v izolovanej perfundovanej pečeni potkana // Transplantácia. 1994 Vol. 57. S. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. a kol. Hepatotoxicita chemoterapie // Semin. oncol. 2006 Vol. 33 ods. S. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Orálny S-adenosylmetionín v symptomatickej liečbe intrahepatálnej cholestázy. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia // Gastroenterol. 1990 Vol. 99(1). S. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Použitie S-adenosyl-L-metionínu pri liečbe cholestatických porúch. Metaanalýza klinických a klinických štúdií // Drug Invest. 1992 Vol. 4(4). S. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie C., Di Padova C. Použitie ademetionínu (SAMe) pri liečbe cholestatických porúch pečene: metaanalýza klinických štúdií / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. vyd. Metabolizmus metionínu: Molekulárny mechanizmus a klinické dôsledky. - Madrid CSIC Press, 1992. S. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identifikácia a vlastnosti dvoch metyltransferáz pri konverzii fosfatidyletanolamínu na fosfatidylcholín // Proc. Natl. Akad. Veda USA. 1978 Vol. 75. S. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospektívny dohľad nad akútnym závažným ochorením pečene nesúvisiacim s infekčnými, obštrukčnými alebo metabolickými ochoreniami: epidemiologické a klinické znaky a expozícia liekom // J. Hepatol. 2002 Vol. 37. S. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. a kol. Hyponatrémia a úmrtnosť medzi pacientmi na čakacej listine na transplantáciu pečene // NEJM. 2008 Vol. 359, č. 10. S. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. Vplyv xenobiotík na pečeňový glutatiónový systém // Exp. Pathol. 1990 Vol. 38. S.145-164.
35 Lieber Ch. Alkoholické ochorenie pečene: nové poznatky v patogenéze vedúce k novej liečbe // J. Hepatol. 2000 Vol. 32 (dodatok 1). S. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alkoholická hepatitída // N. Engl. J. Med. 2009 Vol. 360. S. 2758-2769.
37. Maťo J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. a kol. S-adenosylmetionín pri alkoholickej cirhóze pečene: randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená, multicentrická klinická štúdia // J. Hepatol. 1999 Vol. 30. S. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Úloha S-adenosyl-L-metionínu pri liečbe depresie: prehľad dôkazov // Am. J.Clin. Nutr. 2002 Vol. 76, č. 5. str. 1158-1161.
39 Mendenhall C.L. Liečba anabolickými steroidmi ako doplnok k diéte pri alkoholickej steatóze pečene // Am. J. Dig. Dis. 1968 Vol. 13. S. 783-791.
40 Mendenhall C.L. Alkoholická hepatitída // Clin. Gastroenterol. 1981 zv. 10. str. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-metionín pre alkoholické ochorenia pečene // Cochrane Database Syst. Rev. 2006 Vol. 19, č. 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. a kol. Antidepresívny potenciál perorálneho S-adenosyl-l-metionínu // Acta Psychiatr. Scand. 1990 Vol. 81, č. 5. str. 432-436.
43.O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. a kol. Alkoholické ochorenie pečene. Praktické pokyny AASLD // Hepatol. 2010 Vol. 51, č. 1. str. 307-328.
44 Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. a kol. Transplantácia pečene pre akútne zlyhanie pečene z poškodenia pečene vyvolaného liekmi v Spojených štátoch // Transplantácia pečene. 2004 Vol. 10. S. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. a kol. 5-adenosylmetionín (Heptral) v liečbe poškodenia pečene spôsobeného chemoterapiou // Farmateka.- 2007. ASCO Oncology.- S. 1-5.
46. ​​​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. a kol. Konzumácia alkoholu a alkoholické ochorenie pečene: dôkaz o prahovej úrovni účinkov etanolu // Alkohol. Clin. Exp. Res. 1993 Vol. 17. S. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. a kol. Výskyt drogovo vyvolaných hepatálnych poranení: francúzska populačná štúdia // Hepatol. 2002 Vol. 36. S. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. a kol. Prospektívne hodnotenie zneužívania alkoholu a alkoholického poškodenia pečene u mužov ako prediktorov rozvoja cirhózy // Lancet. 1984 Vol. 2. S. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. a kol. Úloha S-adenosylmetionínu pri prevencii pečeňovej toxicity indukovanej FOLFOX: retrospektívna analýza u pacientov postihnutých resekovaným kolorektálnym karcinómom liečených adjuvantným režimom FOLFOX // Exp. Opin. drogovo bezpečné. 2011 Vol. 10 ods. S. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. Úloha S-adenosylmetionínu pri prevencii pečeňovej toxicity vyvolanej oxaliplatinou: retrospektívna analýza u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečených bevacizumabom a režimom na báze oxaliplatiny // Supp. Starostlivosť o rakovinu. 2012. Zv. 20 ods. S. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiológia novovzniknutej žltačky: ako často je spôsobená idiosynkratickým poškodením pečene vyvolaným liekmi v Spojených štátoch // Am. J. Gastroenterol. 2007 Vol. 102. S. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J., Clin. Gastroenterol. a Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 s.


Všeobecné informácie

Mechanizmy hepatotoxicity

Existuje mnoho rôznych mechanizmov na realizáciu hepatotoxického účinku.

Priama hepatotoxicita

Lieky alebo toxíny, ktoré majú skutočnú priamu hepatotoxicitu, sú tie chemikálie, ktoré majú predvídateľné krivka odozvy na dávku (vyššie dávky alebo koncentrácie látky spôsobujú väčší hepatotoxický účinok, závažnejšie poškodenie pečene) a majú dobre známe a študované mechanizmy hepatotoxického účinku, ako je priame poškodenie hepatocytov alebo blokáda niektorých metabolických procesov v pečeni .

Typickým príkladom skutočnej priamej hepatotoxicity je hepatotoxicita  acetaminofénu (paracetamol) pri predávkovaní, spojená so saturáciou jeho obvyklej metabolickej dráhy, ktorá má obmedzenú kapacitu, a so zahrnutím alternatívnej dráhy biotransformácie acetaminofénu, ktorá produkuje toxický vysoko reaktívny nukleofilný metabolit. Zároveň samotné zaradenie alternatívnej cesty biotransformácie acetaminofénu ešte nevedie k poškodeniu pečene. Priame poškodenie hepatocytov je výsledkom akumulácie toxického metabolitu acetaminofénu v takom množstve, že ho nemožno účinne neutralizovať väzbou na glutatión. Zároveň sa vyčerpajú zásoby glutatiónu v pečeni, po čom sa reaktívny metabolit začne viazať na bielkoviny a iné štrukturálne prvky bunky, čo vedie k jej poškodeniu a smrti.

Priama hepatotoxicita sa zvyčajne vyskytuje krátko po dosiahnutí určitej „prahovej“ úrovne koncentrácie toxickej látky v krvi alebo po dosiahnutí určitého trvania toxickej expozície.

Metabolizmus liečiv v pečeni

Mnohé konvenčné lieky sa metabolizujú v pečeni. Tento metabolizmus sa môže výrazne líšiť od človeka k človeku v dôsledku genetických rozdielov v aktivite enzýmov biotransformácie liečiv.



Páčil sa vám článok? Zdieľať s kamarátmi!